膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是人類最致命的惡性腫瘤之一，癌癥干細(xì)胞（CSC）表型的出現(xiàn)是腫瘤長久治療的主要挑戰(zhàn)。高脂飲食（HFD）會導(dǎo)致侵襲性疾病的發(fā)生，并伴隨著腫瘤干細(xì)胞的富集和生存期的縮短。由于影響CSC人群的環(huán)境和生活方式因素尚不清楚，本研究試圖評估飲食對CSC富集的影響。

2021年7月，美國克利夫蘭診所勒納研究所的Daniel J Silver等在Journal of Clinical Investigation發(fā)表了題為“Severe consequences of a high-lipid diet include hydrogen sulfide dysfunction and enhanced aggression in glioblastoma”的文章。該研究通過非靶向脂質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和硫巰基化蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)飲食可通過限制代謝適應(yīng)性來改變的H?S信號，從而抑制GBM的生長。同時，H?S的缺失會引發(fā)CSC富集和疾病加速，因此增加H?S生物利用度可能會改善GBM患者的預(yù)后。

文章名稱：Severe consequences of a high-lipid diet include hydrogen sulfide dysfunction and enhanced aggression in glioblastoma

期刊：Journal of Clinical Investigation

發(fā)表時間：2021年7月

影響因子：15.9

研究材料：小鼠

組學(xué)技術(shù)：非靶向脂質(zhì)組學(xué)、硫巰基化蛋白質(zhì)組學(xué)

一、研究思路

二、研究結(jié)果

1.HFD消耗對干細(xì)胞的影響

前期通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HFD消耗加速了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生頻率并可能導(dǎo)致腦內(nèi)脂質(zhì)富集，進(jìn)而通過非靶向脂質(zhì)組學(xué)分析小鼠中脂質(zhì)變化（圖1A），主要包括兩種模式：一種是HFD喂養(yǎng)的攜帶腫瘤的小鼠中特異性富集的脂質(zhì)，另一種是無論是否存在腫瘤，通常在HFD喂養(yǎng)的小鼠中富集的脂質(zhì)（圖1B-C）。同時，在過量脂質(zhì)中生長的GBM細(xì)胞被誘導(dǎo)進(jìn)入過度增殖狀態(tài)并表現(xiàn)出增強(qiáng)的自我更新（圖1D-G）。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)HFD消耗驅(qū)動干細(xì)胞表型富集。

圖1 HFD消耗對干細(xì)胞的影響

2.飲食對H?S的影響

長期攝入HFD會抑制氣體遞質(zhì)H?S的產(chǎn)生，H?S是半胱氨酸代謝的副產(chǎn)物，也是轉(zhuǎn)硫代謝途徑的一個特征（圖2A）。實(shí)驗(yàn)表明HFD喂養(yǎng)的腫瘤小鼠的大腦中的H?S合成減少了約50%（圖2B）。通過基因組圖譜的數(shù)據(jù)，確定了H?S合成酶（CBS和MPST）的表達(dá)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)（圖2C-E）。研究表明H?S是一種與GBM組織相關(guān)的重要因子。

圖2 飲食對H?S的影響

3.H?S的抑制對細(xì)胞代謝的影響

為了探究H?S的抑制在人類樣本上可能起到的作用，本研究通過測定腦組織中H2S的含量發(fā)現(xiàn)人類的GBM組織產(chǎn)生大約50%的這種關(guān)鍵腫瘤抑制因子（圖3A）。硫巰基化修飾蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)GBM組織中S-硫巰基化蛋白的數(shù)量顯著減少（圖3B），并且KEGG通路分析將S-巰基化蛋白質(zhì)景觀分層為生化途徑（圖3C）。另外，研究發(fā)現(xiàn)H2S合成的長期抑制增加了組織的生物能（圖3D-G）。這些結(jié)果表明S-硫巰基化作用的喪失增強(qiáng)了GBM組織的代謝和生物能，使腫瘤能夠利用因HFD消耗而積累的飽和脂肪。

圖3 H?S抑制對細(xì)胞代謝的影響

三、小結(jié)

本研究證明了喂食HFD會導(dǎo)致小鼠大腦營養(yǎng)狀況的改變，由此導(dǎo)致的S-硫巰基化作用的喪失使腫瘤能夠利用因HFD消耗而積累的飽和脂肪。同時，腦和腫瘤微環(huán)境的變化誘導(dǎo)了CSC的富集、化療耐藥性的增加和GBM進(jìn)展的加快。

四、拜譜小結(jié)

H?S是機(jī)體產(chǎn)生的重要調(diào)節(jié)信號分子。H?S誘導(dǎo)的半胱氨酸S-硫巰基化是一種重要的翻譯后修飾，通過多種信號通路參與細(xì)胞保護(hù)，H?S引起這種修飾的機(jī)制研究很大程度上仍然缺乏。拜譜生物全面升級了半胱氨酸修飾蛋白質(zhì)組學(xué)產(chǎn)品，現(xiàn)可提供硫巰基化修飾蛋白質(zhì)組學(xué)等檢測服務(wù)，歡迎大家咨詢！

參考文獻(xiàn)：Silver DJ, Roversi GA, Bithi N, et al. Severe consequences of a high-lipid diet include hydrogen sulfide dysfunction and enhanced aggression in glioblastoma. J Clin Invest. 2021;131(17):e138276. doi: 10.1172/JCI138276.