基于系統(tǒng)基因組學的腫瘤研究徹底改變了人們對腫瘤生物學的認識。然而，由于生物學特性復雜、分子和表型異質性強，許多癌癥仍然缺乏有效的分子特征和診療方案。翻譯后修飾(PTM)是信號轉導的核心調節(jié)因子，在調節(jié)正常細胞和癌細胞的細胞信號傳導和生理學方面發(fā)揮著關鍵作用。近期，臨床蛋白質組腫瘤分析聯(lián)盟（CPTAC）生成了單個癌癥類型的大型蛋白質基因組數據集，其中包括PTM。雖已取得較大進展，但人們對不同癌癥類型PTM之間的串擾（如磷酸化、乙?；⒐餐{控模式以及多種PTM如何形成調控網絡仍知之甚少。

2023年8月14日，美國麻省理工學院和哈佛大學Broad研究所的研究團隊合作在國際頂刊Cell（IF=64.5）上發(fā)表了題為“Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation”的重磅研究成果。研究者對11種癌癥類型的1110名患者的泛癌癥（Pan-cancer）隊列，從蛋白質組學及翻譯后修飾組學（磷酸化、乙?；?/span>的角度進行分析，首次揭示了翻譯后修飾在跨癌癥類型中共有和不同的調控模式，并揭示了潛在的新治療方法。

1.文章名稱：Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation

期刊：Cell

發(fā)表時間：2023年8月

影響因子：64.5

研究材料：11種癌癥組織樣本

組學技術：基因組、轉錄組、蛋白質組和翻譯后修飾組學（磷酸化、乙酰化）

一、研究路線

二、研究結果

01.泛癌數據集概述

該研究整合了整個CPTAC隊列的數據，以實現(xiàn)跨癌癥類型共享的基因、蛋白質和PTM模式的泛癌癥分析。最終合并的數據集包括來自11種癌癥類型的1110名患者，包括膠質母細胞瘤(GBM)、頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）、肺腺癌（LUAD）、肺鱗狀細胞癌（LSCC）、乳腺癌（BRCA）、胰腺導管腺癌（PDAC）、透明細胞腎細胞癌（ccRCC）、高級別漿液性卵巢癌（HGSC）、子宮體子宮內膜癌（UCEC）、結直腸腺癌（COAD）和髓母細胞瘤(MB)的完整基因組、轉錄組、蛋白質組和PTM（磷酸化和乙?；祿▓D1A）。研究者檢測到每位患者平均約25000個外顯子種系變異和約320個外顯體細胞突變，其中體細胞突變負擔與癌癥基因組圖譜隊列相匹配（圖1B）。平均每位患者檢測到約10000個蛋白質、約22000個磷酸化位點和約6000個乙?；稽c（圖1C,D）。

圖1 泛癌癥數據集概述（圖源：Geffen Y, et al., Cell, 2023）

02.泛癌PTM景觀

為了探索不同癌癥中共有的PTM模式，研究整合了所有11個隊列中可用的數據類型（基因表達、蛋白質豐度和修飾水平），同時回歸組織特異性效應，，以消除腫瘤類型之間的明顯差異。最終通過無監(jiān)督聚類獲得了33個泛癌多組學特征，繪制了泛癌隊列的翻譯后修飾圖譜（圖2A）。與基因組和蛋白質組相比，PTM在不同腫瘤類型中顯示出更加離散的模式，表明PTM發(fā)揮著更加廣泛和癌癥特異的調控作用（圖2B-D）。此外研究進一步鑒定到泛癌隊列中具有顯著的磷酸化位點聚類特征的22個蛋白質，1個蛋白質（SWI/SNF染色質重塑因子ARID1A蛋白）具有顯著的乙?；稽c聚類。該亞群乙酰化的增加可能會阻斷蛋白質C末端的泛素化位點，這將減少ARID1A的降解，并可能增加GR信號（圖2E）。

基于泛癌的PTM數據集，研究進一步探索了PTM對(1)DNA修復，(2)免疫反應，(3)細胞代謝，(4)組蛋白調節(jié)，以及(5)激酶調節(jié)等5個癌癥標志性生物學過程的調控特征。研究利用蛋白基因組數據集來研究在基因組和轉錄組水平上無法檢測到的DNA修復缺陷的影響，總共提取了22個突變特征，代表11個不同的突變過程，包括錯配修復缺陷（MMRD）和同源重組缺陷（HRD），發(fā)現(xiàn)在DNA修復過程中，磷酸化在調節(jié)DNA修復蛋白的活性中起著關鍵作用，以PTM為重點的分析可能更好地表征DNA修復的圖景，特別是在DNA修復缺陷的癌癥中。

圖2 泛癌PTM景觀（圖源：Geffen Y, et al., Cell, 2023）

03.代謝途徑的PTM調節(jié)影響腫瘤相關免疫反應

細胞代謝和免疫反應之間的相互作用之前的研究已經確定，該研究旨在描述了PTM 調節(jié)在不同腫瘤亞型之間的區(qū)別。研究團隊通過無監(jiān)督聚類方法揭示了四種廣泛的免疫亞型：cold型、cool型、warm型和hot型（圖3A）。免疫“hot”型的免疫相關通路及免疫抑制標志物顯著增加；免疫“cool”型多種代謝通路的乙酰化水平存在顯著差異，包括脂肪酸代謝途徑等（圖3B）。此外，在這些免疫亞型之間的差異調節(jié)位點上使用CLUMPS-PTM來識別3D蛋白質結構上的功能區(qū)。在免疫“熱”亞型組中，同一結構域含有大量增加的磷酸化位點（糖酵解蛋白的亞群）（圖3C）。相反，在免疫“冷卻”亞型中，多種FA代謝相關蛋白顯示出乙?；瘻p少的位點簇。免疫“hot”型脂質代謝通路的乙酰化水平較高，而免疫“cool”型的乙?；捷^低，這表明在免疫“cool”腫瘤中，低乙酰化水平可能有助于這些通路的高激活（圖3D,E）。最后，研究使用激酶庫對乙?；土姿峄g的相互關聯(lián)（Crosstalk）進行了全面分析，發(fā)現(xiàn)Thr/Ser激酶的磷酸化受到近端乙?；挠绊?，使我們能夠預測可能負責串擾的激酶（圖3F）。

圖3 PTM對癌癥免疫代謝的調節(jié)（圖源：Geffen Y, et al., Cell, 2023）

三、研究小結

總而言之，PTM是腫瘤細胞對細胞內和環(huán)境變化的適應和反應的組成部分，在蛋白質-蛋白質相互作用、蛋白質穩(wěn)定性和定位以及許多其他基本功能中發(fā)揮著重要作用。該研究深入分析了導致癌癥發(fā)生和發(fā)展的PTM調控過程，有可能揭示新的治療靶點，確定對現(xiàn)有療法的反應生物標志物，并擴展我們對癌癥生物學的了解。

四、拜譜小結

蛋白質翻譯后修飾（Post-Translational Modification，PTM）指的是在蛋白質氨基酸殘基上通過添加或移除特定的基團進而調節(jié)蛋白活性、定位、表達以及與其他細胞分子相互作用的一種調控方式。已經有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，許多重要的生命活動、疾病發(fā)生不僅與蛋白質的豐度相關，更重要的是被各類蛋白質翻譯后修飾所調控。因此深入研究蛋白質翻譯后修飾對揭示生命活動的機理、篩選疾病的臨床標志物、鑒定藥物靶點等方面都具有重要意義。

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參考文獻：Geffen Y, Anand S, Akiyama Y, et al. Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation. Cell. 2023 Aug 14:S0092-8674(23)00781-X. doi: 10.1016/j.cell.2023.07.013.