心腦疾病包括冠心病、中風和阿爾茨海默病等對人類健康和構(gòu)成重大威脅。這些疾病的發(fā)病機制復雜，與代謝失調(diào)、炎癥反應(yīng)及血管功能異常密切相關(guān)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)乳酸不僅是糖酵解的代謝產(chǎn)物，更在心腦疾病的病理過程中扮演重要角色。特別是乳酸驅(qū)動的賴氨酸乳酸化修飾作為一種后翻譯修飾，在調(diào)控蛋白功能、基因表達及炎癥反應(yīng)中具有關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為心腦疾病的治療提供了新的研究方向。

2024年12月，湖南中醫(yī)藥大學等單位在Ageing Research Reviews（IF=12.5）上發(fā)表了題為“Lactylation modification in cardio-cerebral diseases: A state-of-the-art review”的綜述文章。作者綜述了乳酸化的主要類型和修飾酶，探討了其參與心腦疾病的病理過程，并綜合了乳酸化在心腦疾病中作用的最新臨床證據(jù)和基礎(chǔ)研究。旨在闡明乳酸化和心腦疾病之間錯綜復雜的聯(lián)系，為其作為臨床治療靶點的潛力提供新的視角。

心臟和大腦中的乳酸

乳酸曾經(jīng)被低估，現(xiàn)在被認為是各種類型細胞的關(guān)鍵能量底物，包括心臟中的心肌細胞和成纖維細胞，以及大腦中的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞等。缺血、缺氧、代謝紊亂和感染等情況會導致心肌細胞和神經(jīng)元內(nèi)乳酸生成增加（圖1）。乳酸在成纖維細胞和心肌細胞之間的運輸使心臟組織能夠快速適應(yīng)不斷變化的能量需求，確保在環(huán)境波動期間保持穩(wěn)定的能量供應(yīng)，乳酸水平可作為評估心臟健康和疾病進展的關(guān)鍵生物標志物。乳酸在多方面促進神經(jīng)系統(tǒng)功能，例如改善記憶缺陷、增強突觸可塑性、改善腦血液循環(huán)、促進腦能量產(chǎn)生、減輕神經(jīng)功能障礙以及促進神經(jīng)元更新等。

圖1 乳酸代謝示意圖（圖源：Zi Liao, et al., Ageing Res Rev., 2024）

乳酸化的調(diào)控機制與功能

乳酸化修飾分為酶促乳酸化修飾和非酶促乳酸化修飾兩種類型（圖2）。酶促乳酸化由乳酰輔酶A（lactyl-CoA）作為乳?；w完成，依賴特定“Writers”酶（如P300和CREB結(jié)合蛋白）催化。該修飾主要發(fā)生在組蛋白賴氨酸位點上，可激活相關(guān)基因表達。非酶促乳酸化修飾是通過甲基乙二醛代謝途徑生成乳酰谷胱甘肽，隨后直接與蛋白質(zhì)賴氨酸殘基反應(yīng)實現(xiàn)修飾。這種修飾不依賴特定酶的參與，通常與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)。

乳酸化修飾可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，通過誘導抗炎性M2型巨噬細胞的極化，緩解急性心肌梗死后的炎癥反應(yīng)；同時，它也參與慢性炎癥性疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化）的進程。乳酸化修飾通過調(diào)控血管內(nèi)皮細胞中的相關(guān)基因（如VEGFA），促進缺血性腦卒中的血管新生，有助于恢復受損組織的供血。此外，乳酸化修飾影響脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶的活性，如通過調(diào)控脂肪酸合成酶的乳酸化修飾，減少異常脂質(zhì)積累，從而改善心腦疾病相關(guān)的代謝失調(diào)。在心肌及肺組織中，乳酸化修飾可增強TGF-β信號通路，促進成纖維細胞活化及膠原沉積，這一機制揭示了乳酸化修飾在心肌及其他組織纖維化中的關(guān)鍵作用。

圖2 賴氨酸乳酸化的機制（圖源：Zi Liao, et al., Ageing Res Rev., 2024）

乳酸化在心腦疾病中的作用

乳酸化修飾是一種新興的表觀遺傳調(diào)控機制，其在疾病模型和病理研究中展現(xiàn)了廣泛的影響力。乳酸化通過調(diào)節(jié)蛋白功能和穩(wěn)定性，參與關(guān)鍵的細胞過程，如能量代謝、炎癥反應(yīng)和血管生成，這些過程與多種心血管疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)（圖3）。

（1）心血管疾病中的乳酸化

冠心病：乳酸化調(diào)控炎癥細胞的活化和脂質(zhì)代謝失衡。運動引起的乳酸水平升高通過誘導MECP2K271la修飾，促進抗炎反應(yīng)并抑制血管粘附分子（如VCAM-1、ICAM-1）的表達，從而減緩動脈粥樣硬化進展。同時，H3K18la修飾驅(qū)動巨噬細胞向M2型抗炎表型的極化，為抗動脈粥樣硬化治療提供了潛在策略。

心肌梗死：乳酸化通過激活修復基因（如VEGFA和IL-10）促進心肌缺血后的血管生成與組織修復。此外，乳酸水平的動態(tài)變化通過調(diào)控H3K18la修飾，影響心肌再灌注損傷中的炎癥平衡與細胞存活。調(diào)節(jié)乳酸化相關(guān)酶的活性可能成為MI后治療的新靶點。

心力衰竭：在心力衰竭中乳酸水平升高是代謝紊亂的標志。通過乳酸化修飾（如α-MHCK1897la），可以改善心肌細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性與功能，進而減輕心肌肥大與收縮功能衰退。靶向乳酸化的代謝調(diào)控為心力衰竭治療提供了新的可能性。

肺動脈高壓：乳酸化通過調(diào)控平滑肌細胞糖酵解代謝與乳酸水平，影響肺血管重塑與內(nèi)皮功能障礙。H3K18la和H4K5la修飾參與了肺動脈高壓的病理進展，乳酸脫氫酶抑制劑顯示出潛在的治療價值。

（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的乳酸化

腦梗死：乳酸誘導的乳酸化修飾在腦缺血損傷中扮演關(guān)鍵角色。通過調(diào)控星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元間的乳酸代謝穿梭，乳酸化修飾促進修復基因表達，但過度的乳酸化修飾可能加劇神經(jīng)炎癥和細胞死亡。藥物靶向乳酸化的形成或轉(zhuǎn)移顯示出顯著的神經(jīng)保護作用。

阿爾茨海默?。?/span>乳酸化通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞的代謝轉(zhuǎn)換和促炎基因表達，放大神經(jīng)炎癥過程。此外，tau蛋白的乳酸化修飾（如tauK677la）與鐵死亡及突觸退化相關(guān)。靶向乳酸化調(diào)控可能為減緩神經(jīng)退行性病變提供新方向。

精神分裂癥：乳酸積累及其介導的乳酸化修飾（如H3K9la和H3K18la）與海馬體神經(jīng)元凋亡和行為異常相關(guān)。通過抑制糖酵解過程，乳酸化水平的降低已被證明可改善精神分裂癥狀。

膠質(zhì)母細胞瘤：乳酸化在膠質(zhì)母細胞瘤的代謝重編程和耐藥性中發(fā)揮重要作用。乳酸誘導的H3K18la修飾增強了腫瘤細胞的免疫逃逸與侵襲能力。通過抑制乳酸脫氫酶活性或阻斷乳酸化形成，可提高免疫治療（如CAR-T）對膠質(zhì)母細胞瘤的療效。

圖3 心腦疾病乳酸化的病理機制（圖源：Zi Liao, et al., Ageing Res Rev., 2024）

拜譜小結(jié)

賴氨酸乳酸化修飾作為一種新型翻譯后修飾在調(diào)節(jié)蛋白功能和基因表達中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，并與心腦疾病等多種病理過程密切相關(guān)。乳酸不僅是糖酵解的副產(chǎn)物，更是影響炎癥、血管生成、纖維化和脂質(zhì)代謝等核心生物過程的信號分子。盡管乳酸化的研究已取得顯著進展，其分子機制仍未完全清晰，尤其是與其他?；揎椀慕换プ饔?、底物種類以及乳酸催化和去除乳酸化酶的功能尚待深入探討。乳酸化的發(fā)現(xiàn)不僅拓展了翻譯后修飾研究的邊界，還為開發(fā)創(chuàng)新治療策略提供了基礎(chǔ)。然而，目前針對乳酸化的特異性治療方法仍不成熟，需要進一步研究以實現(xiàn)其在疾病治療中的臨床轉(zhuǎn)化。拜譜生物可提供乳酸化修飾組、靶向能量代謝（含乳酸）等多組學聯(lián)合技術(shù)服務(wù)產(chǎn)品，助力心腦等疾病機制機理、疾病治療等研究。拜譜生物作為國內(nèi)領(lǐng)先的多組學公司，可提供完善成熟的蛋白組學、代謝組學、轉(zhuǎn)錄組學等多組學產(chǎn)品技術(shù)服務(wù)體系。結(jié)合多組學技術(shù)，拜譜生物也推出了針對不同樣本和研究領(lǐng)域的多組學研究方案，包括腸道篇、血液篇、醫(yī)學篇等，幫助客戶解決研究難題，助力多篇高分文章的發(fā)表。歡迎大家咨詢!

參考文獻：

Liao Z, Chen B, Yang T, Zhang W, Mei Z. Lactylation modification in cardio-cerebral diseases: A state-of-the-art review. Ageing Res Rev. 2024 Dec 6;104:102631. doi: 10.1016/j.arr.2024.102631