人體是一個(gè)極其復(fù)雜的系統(tǒng)，由數(shù)十萬億個(gè)細(xì)胞組成，這些細(xì)胞類型多樣，功能復(fù)雜，并且會(huì)隨著時(shí)間發(fā)生變化。蛋白質(zhì)組學(xué)是研究人體蛋白質(zhì)組的科學(xué)，對(duì)于理解人類生物學(xué)至關(guān)重要。然而，人體蛋白質(zhì)組的復(fù)雜性無法僅通過基因組信息來預(yù)測，且現(xiàn)有技術(shù)也無法系統(tǒng)性地測量其復(fù)雜性。近年來，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)和計(jì)算科學(xué)的進(jìn)步為研究人體提供了新的機(jī)會(huì)。單細(xì)胞和空間蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以提供更精細(xì)的蛋白質(zhì)組信息，而深度學(xué)習(xí)和人工智能技術(shù)可以幫助我們更好地分析和解釋這些數(shù)據(jù)。

2024年12月11日，Nature發(fā)表了一篇由國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心賀福初院士和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Ruedi Aebersold教授聯(lián)合近百名國際科學(xué)家發(fā)表的題為“π-HuB: the proteomic navigator of the human body”的觀點(diǎn)文獻(xiàn)。本文介紹了π-HuB項(xiàng)目，旨在通過生成和利用多模態(tài)蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)來增強(qiáng)對(duì)人類生物學(xué)的理解，并推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療和智醫(yī)的發(fā)展的“大科學(xué)”項(xiàng)目。

π-HuB項(xiàng)目是一個(gè)雄心勃勃的國際合作項(xiàng)目，其目標(biāo)是通過生成和利用多模態(tài)蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)來增強(qiáng)對(duì)人類生物學(xué)的理解，并推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療和智醫(yī)的發(fā)展。包括揭示人體細(xì)胞、組織和器官的構(gòu)建原理以及生物過程的分子/細(xì)胞機(jī)制，通過蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)預(yù)測疾病風(fēng)險(xiǎn)和診斷疾病，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)以推動(dòng)新藥研發(fā)，利用蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)指導(dǎo)個(gè)性化治療方案的選擇和優(yōu)化，以及開發(fā)π-HuB導(dǎo)航器，利用人工智能技術(shù)為個(gè)人提供個(gè)性化的健康管理方案，從而推動(dòng)基于蛋白質(zhì)組學(xué)的實(shí)踐智慧醫(yī)學(xué)新時(shí)代的到來。

具體目標(biāo)

π-HuB 項(xiàng)目旨在通過三大目標(biāo)來揭示人體蛋白質(zhì)組的奧秘，并推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

1. 發(fā)現(xiàn)人體原理

數(shù)字化解剖空間：利用單細(xì)胞和空間蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，將人體分解成一系列數(shù)字蛋白質(zhì)組解剖空間，包括：

● 組織/器官的細(xì)胞組成

● 單個(gè)細(xì)胞類型的蛋白質(zhì)組成

● 細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)組中心分子網(wǎng)絡(luò)

揭示構(gòu)建原理：通過整合多模態(tài)數(shù)據(jù)融合/整合技術(shù)，特別是深度學(xué)習(xí)和基礎(chǔ)模型的快速發(fā)展，將高分辨率、基于解剖的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為解碼細(xì)胞/組織/器官的分子/細(xì)胞構(gòu)建原理的絕佳機(jī)會(huì)，并揭示生物過程的關(guān)鍵分子/細(xì)胞機(jī)制，即從蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)到表型的因果關(guān)系。

2. 開發(fā) Meta Homo Sapiens 模型

生命周期軌跡：深入研究個(gè)體一生中人類蛋白質(zhì)組的動(dòng)態(tài)變化，探索人類蛋白質(zhì)組如何適應(yīng)影響健康結(jié)果的各種因素。

狀態(tài)空間：將整個(gè)人體狀態(tài)空間轉(zhuǎn)換為多個(gè)子空間，并通過各種維度進(jìn)一步分解，例如：

● 追蹤主要產(chǎn)前和產(chǎn)后階段的蛋白質(zhì)組中心軌跡

● 繪制復(fù)雜疾病發(fā)展和進(jìn)展過程中復(fù)雜蛋白質(zhì)組的縱向動(dòng)態(tài)變化

● 確定非遺傳因素（例如共生微生物組、生活方式和環(huán)境）對(duì)人體蛋白質(zhì)組的影響

數(shù)字化模型：將狀態(tài)上下文蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)與其他人類組學(xué)數(shù)據(jù)整合，并投射到一個(gè)名為 Meta Homo Sapiens 的數(shù)字化模型中。該模型將使用三維解剖層次結(jié)構(gòu)記錄每個(gè)級(jí)別器官、組織、體液和細(xì)胞的數(shù)字特征，并包含時(shí)間序列幀，每個(gè)幀包含在單位時(shí)間內(nèi)測量和增強(qiáng)的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，以代表人體在特定時(shí)間戳的狀態(tài)。

3. 構(gòu)建 π-HuB 導(dǎo)航器

虛擬狀態(tài)空間儀器：將生理表型與蛋白質(zhì)組導(dǎo)向的時(shí)空生化/生物物理信息相結(jié)合，創(chuàng)建一個(gè)虛擬狀態(tài)空間儀器。

真實(shí)模型：將原型 Meta Homo Sapiens 模型從初始身體條件轉(zhuǎn)移到不同的次級(jí)狀態(tài)，以獲得真實(shí)模型。

狀態(tài)空間：通過模擬每個(gè)模型的身體動(dòng)力學(xué)來創(chuàng)建一個(gè)涵蓋人體所有關(guān)鍵狀態(tài)的狀態(tài)空間，并解決基于非侵入性蛋白質(zhì)組快照和縱向蛋白質(zhì)組測量的結(jié)果預(yù)測問題。

因果推斷：使用因果推斷來識(shí)別導(dǎo)致相鄰關(guān)鍵狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的潛在觸發(fā)因素。

拓?fù)鋵?dǎo)航圖：將每個(gè)狀態(tài)空間視為拓?fù)鋵?dǎo)航圖，其中每個(gè)節(jié)點(diǎn)是定義相應(yīng)生物標(biāo)志物的關(guān)鍵狀態(tài)，兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的邊記錄了從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)換為另一種狀態(tài)的觸發(fā)因素。

應(yīng)用：

● 追蹤健康軌跡

● 定義疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和早期診斷的重要因素

● 推動(dòng)新的治療干預(yù)措施和智能醫(yī)療方法的發(fā)展

通過這三大目標(biāo)，π-HuB 項(xiàng)目將有望揭示人體蛋白質(zhì)組的奧秘，并推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，最終實(shí)現(xiàn)“智醫(yī)”的愿景。

圖1 π-HuB 項(xiàng)目的總體目標(biāo)（圖源：He, et al., Nature, 2024）

關(guān)鍵支柱

π-HuB 項(xiàng)目將依靠六大支柱來支撐其目標(biāo)，并確保其成功實(shí)施。

1. 人體生物樣本

來源多樣化：

● 解剖樣本：從健康捐贈(zèng)者的尸體解剖中獲得的器官、組織和活體樣本。

● 雙胞胎隊(duì)列：用于計(jì)算人群中觀察到的變異的遺傳成分，并有助于控制復(fù)雜疾病病因?qū)W研究中混雜因素的影響。

● 基于人群的隊(duì)列：來自世界不同地區(qū)具有不同生活方式和環(huán)境的個(gè)體的高質(zhì)量生物樣本的橫斷面收集。

● 縱向隊(duì)列研究：應(yīng)用非侵入性或侵入性較小的技術(shù)，以相對(duì)較高的采樣頻率對(duì)健康個(gè)體或具有健康或治療意義或結(jié)果的定義暴露的患者的樣本進(jìn)行采樣。

標(biāo)準(zhǔn)化的注釋：所有樣本都需要進(jìn)行良好的、一致的注釋，包括臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，例如問卷調(diào)查、物理測量、生化測試、醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)、與疾病易感性相關(guān)的遺傳變異記錄以及可穿戴設(shè)備記錄等。

元數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：使用通用的元數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行注釋，以確保數(shù)據(jù)可訪問性、互操作性和基于人工智能的數(shù)據(jù)整合。

2. 測量技術(shù)創(chuàng)新

單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué) (SCP)：通過加速和基準(zhǔn)測試基于質(zhì)譜的技術(shù)如nanoPOTS、SCoPE-MS和scPiMS，以及開發(fā)完全集成/自動(dòng)化的納克級(jí)樣品制備和單分子蛋白質(zhì)測序技術(shù)，以提升分析通量。

空間蛋白質(zhì)組學(xué)：利用深度視覺蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)或其衍生技術(shù)進(jìn)行分析，并開發(fā)基于人工智能的組織成像導(dǎo)航技術(shù)，實(shí)現(xiàn)高通量和像素格式采樣，同時(shí)整合多模態(tài)數(shù)據(jù)。

血漿蛋白質(zhì)組分析：應(yīng)用基于質(zhì)譜或親和力的技術(shù)進(jìn)行血漿蛋白質(zhì)組分析，以同時(shí)分析數(shù)千個(gè)蛋白質(zhì)在數(shù)千個(gè)血漿樣本中的高通量。

功能蛋白質(zhì)組學(xué)：開發(fā)和應(yīng)用穩(wěn)健的技術(shù)，以生成指示蛋白質(zhì)組功能狀態(tài)的多維蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，例如翻譯后修飾、結(jié)構(gòu)狀態(tài)、定位和相互作用。

3. 計(jì)算技術(shù)創(chuàng)新

數(shù)據(jù)整合與分析：開發(fā)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的建模方法，例如自動(dòng)機(jī)器學(xué)習(xí) (autoML)，以近似許多虛擬和現(xiàn)實(shí)世界系統(tǒng)。

可解釋人工智能 (XAI)：開發(fā) XAI 方法，以提供蛋白質(zhì)組分析結(jié)果的清晰和可理解的解釋，并驗(yàn)證人工智能驅(qū)動(dòng)的假設(shè)。

大型語言模型 (LLM)：建立先進(jìn)的 LLM，以理解并生成蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的特定語言，并分析大量生物醫(yī)學(xué)文本。

因果推理：使用因果推理方法來識(shí)別導(dǎo)致相鄰關(guān)鍵狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的潛在觸發(fā)因素。

4. 大科學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施

國家設(shè)施/中心：建立國家設(shè)施/中心，用于收集和處理多層蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，并具備高吞吐量和高性能計(jì)算能力。

國際合作：與世界各地的現(xiàn)有基礎(chǔ)設(shè)施合作，例如荷蘭蛋白質(zhì)組學(xué)中心和澳大利亞的 ProCan。

5. 開放資源

數(shù)據(jù)共享：將 π-HuB 產(chǎn)生的（非敏感）原始數(shù)據(jù)通過實(shí)施可查找、可訪問、可互操作和可重用 (FAIR) 數(shù)據(jù)原則的數(shù)據(jù)門戶網(wǎng)站直接提供給國際科學(xué)界。

生物信息學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施：開發(fā)將蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜整合到 UniProt 中的生物信息學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施，以便向整個(gè)生命科學(xué)界提供信息。

計(jì)算框架：開發(fā)一個(gè)基于 π-HuB 分子和空間數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)版 Meta Homo Sapiens 計(jì)算框架，以便臨床醫(yī)生和患者可以免費(fèi)查詢醫(yī)療干預(yù)策略。

6. 國際研究團(tuán)隊(duì)

多學(xué)科合作：由研究人員、軟件工程師、臨床醫(yī)生、病理學(xué)家、項(xiàng)目經(jīng)理、管理人員、財(cái)務(wù)人員、律師、商業(yè)實(shí)體等組成的國際研究團(tuán)隊(duì)。

決策機(jī)構(gòu)：由執(zhí)行委員會(huì)和顧問委員會(huì)領(lǐng)導(dǎo)，并遵循明確的治理和問責(zé)制指南。

能力建設(shè)和文化交流：通過獎(jiǎng)學(xué)金/研究員計(jì)劃促進(jìn)國際研究人員之間的思想交流和研究成果交流，并吸引更多年輕科學(xué)家參與該項(xiàng)目。

通過這六大支柱，π-HuB 項(xiàng)目將有望實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)，并推動(dòng)蛋白質(zhì)組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的愿景。

圖2 π-HuB 項(xiàng)目的關(guān)鍵支柱（圖源：He, et al., Nature, 2024）

挑戰(zhàn)

π-HuB 項(xiàng)目也面臨著一些挑戰(zhàn)。

1. 倫理：建立一個(gè)共同的、靈活的、普遍接受的框架，以應(yīng)對(duì)倫理和監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)。

2. 大數(shù)據(jù)：建立一個(gè)專門為 π-HuB 項(xiàng)目設(shè)計(jì)的、適合目的的數(shù)據(jù)中心。

3. 數(shù)據(jù)生成和整合：確保來自不同團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)具有可比性和可整合性。

4. 建模：構(gòu)建一個(gè)復(fù)雜的計(jì)算機(jī)驅(qū)動(dòng)的人體蛋白質(zhì)組 Meta Homo Sapiens 模型。

預(yù)期成果

π-HuB 項(xiàng)目旨在通過 30 年的努力，取得一系列突破性的成果，推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療和智醫(yī)的發(fā)展。以下是 π-HuB 項(xiàng)目啟動(dòng)和開發(fā)階段（2024-2033年）的預(yù)期取得的成果。

1. 組織構(gòu)建原理

細(xì)胞類型解析的蛋白質(zhì)組圖譜：建立包含所有主要器官和組織的細(xì)胞類型解析的蛋白質(zhì)組圖譜，揭示不同細(xì)胞類型的蛋白質(zhì)表達(dá)、亞細(xì)胞定位、翻譯后修飾和相互作用。

新分子/細(xì)胞機(jī)制：發(fā)現(xiàn)新的分子/細(xì)胞機(jī)制，解釋不同細(xì)胞類型和組織功能的多樣性。

2. 蛋白質(zhì)組導(dǎo)向的生活方式指南

人類蛋白質(zhì)組特征資源：建立一個(gè)包含人類蛋白質(zhì)組特征資源的數(shù)據(jù)集，包括與不同生活方式相關(guān)的蛋白質(zhì)組特征。

蛋白質(zhì)健康評(píng)分：開發(fā)一個(gè)基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或大型語言模型的蛋白質(zhì)健康評(píng)分系統(tǒng)，為個(gè)人提供個(gè)性化的健康指導(dǎo)。

3. 蛋白質(zhì)組導(dǎo)向的精準(zhǔn)醫(yī)療

人類蛋白質(zhì)組特征資源：建立一個(gè)包含人類蛋白質(zhì)組特征資源的數(shù)據(jù)集，包括與主要疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)組特征。

新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)新的蛋白質(zhì)組生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，用于疾病的早期診斷和精準(zhǔn)治療。

4. π-HuB 導(dǎo)航器

虛擬狀態(tài)空間儀器：開發(fā)一個(gè)虛擬狀態(tài)空間儀器，用于追蹤人體健康軌跡、預(yù)測疾病風(fēng)險(xiǎn)和制定精準(zhǔn)治療方案。

智醫(yī)：實(shí)現(xiàn)“智醫(yī)”的愿景，通過人工智能技術(shù)為個(gè)人提供個(gè)性化的健康管理方案。

π-HuB 項(xiàng)目預(yù)期取得的成果將極大地推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療和智醫(yī)的發(fā)展，為人類健康事業(yè)做出重大貢獻(xiàn)。

拜譜小結(jié)

π-HuB 項(xiàng)目是一個(gè)激動(dòng)人心的項(xiàng)目，它有可能徹底改變我們對(duì)人體的理解，并推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。通過國際合作和科技創(chuàng)新，π-HuB 項(xiàng)目有望在未來幾十年內(nèi)取得重大突破，為疾病預(yù)防和診斷、藥物發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)醫(yī)療做出貢獻(xiàn)。

拜譜生物作為一家國內(nèi)領(lǐng)先的多組學(xué)服務(wù)公司，率先引進(jìn)賽默飛最新一代質(zhì)譜儀Astral，并且專家團(tuán)隊(duì)總結(jié)多年DIA蛋白組項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合Astral質(zhì)譜儀高穩(wěn)定性、高靈敏度、高通量、高深度的特性對(duì)樣品制備、分離技術(shù)、算法軟件、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)全流程進(jìn)行多維迭代更新，助力公司的DIA蛋白組產(chǎn)品全線升級(jí)，推出了DIA-Ultra深度蛋白質(zhì)組學(xué)檢測產(chǎn)品，達(dá)到萬級(jí)蛋白深度檢測（最高可超越12k），在此基礎(chǔ)上也開展了磷酸化、乳酸化、完整糖肽、半胱氨酸修飾以及空間蛋白組等特色技術(shù)，歡迎大家咨詢！

參考文獻(xiàn)：

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