在醫(yī)學領(lǐng)域，藥物抗性問題日益嚴峻，它不僅限制了抗腫瘤、抗微生物和抗病毒藥物的療效，也對公共衛(wèi)生安全構(gòu)成了巨大挑戰(zhàn)。蛋白質(zhì)的翻譯后修飾（PTMs），包括磷酸化、泛素化、乙?；?，是細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能的重要機制。這些修飾通過改變蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、活性和相互作用，深刻影響著細胞的生物學過程，包括藥物的敏感性。

2024年11月21日，Drug Resistance Updates發(fā)表了一篇綜述，由香港大學Yibin Feng領(lǐng)銜的研究團隊撰寫，題為“Post-translational modifications in drug resistance”，該綜述不僅闡述了多種翻譯后修飾在藥物耐藥性中的重要作用，還討論了PTMs如何作為耐藥性的誘導(dǎo)因素和逆轉(zhuǎn)靶點，為探索耐藥機制、開發(fā)新藥物靶點和指導(dǎo)治療方案提供了新的思路。

PTMs的生物學角色

PTMs是指通過共價添加功能基團、調(diào)節(jié)亞基蛋白水解切割或降解整個蛋白質(zhì)來增加蛋白質(zhì)組功能多樣性的過程。PTMs是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)功能調(diào)控的重要機制，涉及多種類型的化學修飾。這些修飾可以是永久性的，也可以是可逆的，它們參與調(diào)控蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、活性、亞細胞定位以及與其他分子的相互作用。不僅在細胞信號傳導(dǎo)、代謝調(diào)控等生理過程中發(fā)揮作用，也在疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色。

PTMs與藥物耐藥性

耐藥性是藥物治療中一個普遍存在的問題，它涉及病原體或腫瘤細胞對藥物的反應(yīng)降低或完全消失。耐藥性的產(chǎn)生是一個復(fù)雜的過程，可能涉及多種因素，包括遺傳變異、藥物使用不當、病原體或腫瘤細胞的適應(yīng)性改變等。PTMs與耐藥性之間存在著密切的關(guān)系。PTMs是細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)和基因表達調(diào)控的重要機制，它可以通過改變蛋白質(zhì)的功能和活性來影響藥物的效果。因此，PTMs可以作為逆轉(zhuǎn)耐藥性的靶點或開發(fā)新藥物的目標。通過針對特定的PTM，可以開發(fā)出新的藥物或藥物組合，以提高治療效果并克服耐藥性。

圖1 PTMs與藥物耐藥性（圖源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

PTMs在抗腫瘤藥物耐藥性中的作用

惡性腫瘤是目前人類預(yù)期壽命的最大障礙。化療、靶向治療和免疫治療是抗腫瘤治療的重要手段。而惡性腫瘤易發(fā)生耐藥性，預(yù)后差。耐藥性腫瘤細胞展現(xiàn)出多種適應(yīng)性變化，包括旁路代謝途徑的增強、下游信號級聯(lián)的活化、腫瘤抗原表達的下降、DNA修復(fù)機制的增強以及藥物排出泵的上調(diào)，這些特征暗示PTMs可能出現(xiàn)了變化。

1.糖基化

影響藥物靶點：糖基化改變藥物靶點結(jié)構(gòu)，降低藥物結(jié)合力，如EGFR的N-糖基化降低藥物結(jié)合力，從而導(dǎo)致耐藥性。

影響藥物外排泵：糖基化改變藥物外排泵活性，使腫瘤細胞更容易將藥物泵出細胞外，如MRP1和MRP4的糖基化增加腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性。

影響細胞增殖和凋亡：糖基化抑制細胞凋亡，如O-GlcNAcylation，增加耐藥性。

影響DNA損傷修復(fù)：糖基化抑制DNA損傷修復(fù)，如MUC1的糖基化抑制DNA損傷修復(fù)，增加對順鉑的耐藥性。

圖2 糖基化與抗腫瘤藥物耐藥性（圖源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

2.泛素化

調(diào)節(jié)細胞死亡途徑：泛素化通過影響細胞死亡途徑來調(diào)節(jié)腫瘤細胞的敏感性，細胞凋亡過程中，泛素化可以穩(wěn)定或降解關(guān)鍵蛋白。

調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)：泛素化在DNA損傷修復(fù)過程中扮演重要角色。

調(diào)節(jié)細胞信號通路：泛素化可以影響多種信號通路，如Wnt信號通路、β-連環(huán)蛋白、NOTCH2和PDAC相關(guān)通路，這些通路的異常激活或抑制可能導(dǎo)致腫瘤細胞對特定藥物的耐藥性。

調(diào)節(jié)其他機制：泛素化還涉及蛋白降解、SET蛋白降解、AEBP2泛素化、P27泛素化、Rab35去泛素化、p53泛素化降解等多個方面，這些過程的異常調(diào)控可能導(dǎo)致腫瘤細胞對多種藥物的耐藥性。

圖3 泛素化與抗腫瘤藥物耐藥性（圖源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

3.SUMO化

影響藥物靶點蛋白的穩(wěn)定性：SUMO化可以增強或減弱藥物靶點蛋白的穩(wěn)定性，進而影響藥物的有效結(jié)合和作用。

調(diào)節(jié)藥物靶點蛋白的降解：SUMO化可以影響藥物靶點蛋白的降解途徑，特別是與泛素化降解途徑的相互作用。

影響藥物靶點蛋白的功能：SUMO化可以改變藥物靶點蛋白的活性、結(jié)構(gòu)和定位，從而影響藥物的療效。

影響細胞信號通路：SUMO化可以調(diào)節(jié)細胞信號通路中的關(guān)鍵蛋白，影響藥物的作用。

影響基因表達：SUMO化可以影響基因轉(zhuǎn)錄和表達，進而影響藥物的療效。

4.乙酰化

影響組蛋白乙?；?/span>組蛋白乙酰化可以改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，影響基因的表達。

影響非組蛋白乙?；?/span>非組蛋白乙?；梢愿淖兊鞍踪|(zhì)的活性、結(jié)構(gòu)和定位。

影響細胞信號通路：乙?；梢杂绊懠毎盘柾分械年P(guān)鍵蛋白。

影響DNA損傷修復(fù)：乙酰化可以影響DNA損傷修復(fù)蛋白的功能。

影響腫瘤微環(huán)境（TME）：乙酰化可以影響TME中免疫細胞的浸潤和功能。

5.磷酸化

影響藥物靶點蛋白的活性：磷酸化可以激活或抑制藥物靶點蛋白的活性。

影響藥物靶點蛋白的降解：磷酸化可以影響藥物靶點蛋白的降解途徑，例如泛素化降解。

影響藥物靶點蛋白的定位：磷酸化可以改變藥物靶點蛋白的細胞定位。

影響細胞信號通路：磷酸化可以調(diào)節(jié)細胞信號通路中的關(guān)鍵蛋白。

影響細胞周期：磷酸化可以影響細胞周期調(diào)控蛋白的活性，從而影響細胞的增殖和藥物敏感性。

6.棕櫚酰化

影響蛋白質(zhì)的定位和運輸：棕櫚?；梢詫⒌鞍踪|(zhì)錨定在細胞膜上，影響其參與細胞信號傳導(dǎo)和藥物作用。

影響蛋白質(zhì)的功能和活性：棕櫚酰化可以改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。

影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性：棕櫚酰化可以增強蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。

影響蛋白質(zhì)與其他分子的相互作用：棕櫚?；梢愿淖兊鞍踪|(zhì)與其他分子的相互作用。

影響細胞代謝：棕櫚酰化可以影響細胞代謝過程。

7.乳酸化

影響細胞代謝和免疫逃逸：乳酸化通過調(diào)節(jié)如H3K18la、H3K9la和H4K12la等關(guān)鍵蛋白的乳酸化水平，影響腫瘤細胞的代謝重編程和免疫逃逸。

促進腫瘤細胞增殖和遷移：乳酸化可以促進如GALNT14和MUC1等蛋白的表達，影響細胞生長和遷移，從而增強腫瘤的發(fā)生/進展和抗腫瘤藥物的耐藥性。

影響TME：乳酸化通過調(diào)節(jié)TME中的免疫細胞浸潤和功能，影響如膀胱癌和膠質(zhì)母細胞瘤等腫瘤對化療藥物的耐藥性。

影響藥物敏感性：乳酸化通過影響關(guān)鍵蛋白的乳酸化水平，如H3K18la、H3K9la和H4K12la，影響腫瘤細胞對特定化療藥物的敏感性。

影響細胞命運：乳酸化通過調(diào)節(jié)如Numb/Parkin等蛋白的表達，影響腫瘤細胞的代謝調(diào)節(jié)和細胞塑性，從而影響細胞命運。

圖4 乳酸化與抗腫瘤藥物耐藥性（圖源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

PTMs在抗微生物藥物耐藥性中的作用

微生物，包括細菌、真菌和病毒，對藥物的抗性是一個全球性的公共衛(wèi)生問題。PTMs在微生物的藥物耐藥性中起著關(guān)鍵作用。例如，細菌的PTMs可以改變藥物靶點的結(jié)構(gòu)和功能，影響藥物的結(jié)合和作用。此外，PTMs還可能參與調(diào)控微生物的代謝途徑，影響藥物的效果。例如，某些PTMs可以改變細菌細胞壁的合成，從而影響抗生素的滲透和作用。因此，PTMs可以作為開發(fā)新型抗微生物藥物的靶點，通過針對特定的PTM，可以開發(fā)出新的藥物或藥物組合，以提高治療效果并克服耐藥性。

圖5 PTMs參與抗微生物藥物耐藥性（圖源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

PTMs在抗病毒藥物耐藥性中的作用

病毒蛋白的PTMs可以影響其活性、結(jié)構(gòu)和定位，從而影響藥物的作用。例如，某些PTMs可以改變病毒蛋白的穩(wěn)定性，影響藥物的結(jié)合和作用。此外，PTMs還可能參與調(diào)控病毒的復(fù)制和組裝過程，影響藥物的效果。例如，某些PTMs可以改變病毒顆粒的組裝和釋放，從而影響抗病毒藥物的作用。因此，PTMs可以作為開發(fā)新型抗病毒藥物的靶點，通過針對特定的PTM，可以開發(fā)出新的藥物或藥物組合，以提高治療效果并克服耐藥性。

圖6 PTMs參與抗病毒藥物耐藥性（圖源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

拜譜小結(jié)

PTMs在藥物抗性研究中的意義不言而喻。它們不僅參與了藥物抗性的形成，還為開發(fā)新的治療方法提供了重要的靶點。未來的研究需要深入探索PTMs在藥物抗性中的具體機制，開發(fā)新的檢測技術(shù)和治療策略，以克服藥物抗性，提高治療效果。

拜譜生物，作為國內(nèi)領(lǐng)先的多組學公司，可提供完善成熟的蛋白組學、代謝組學、修飾組學等多組學產(chǎn)品技術(shù)服務(wù)體系。在修飾組學領(lǐng)域，拜譜生物有半胱氨酸修飾蛋白質(zhì)組學產(chǎn)品，現(xiàn)可提供棕櫚?；?、亞硝基化、谷胱甘肽化、次磺酸化、硫巰基化、Total氧化還原、游離巰基蛋白質(zhì)組學檢測服務(wù)。還有磷酸化、乙?；?、乳酸化、泛素化、SUMO化修飾蛋白質(zhì)組等修飾組學作為我司特色修飾產(chǎn)品，采用高效的富集技術(shù)、尖端的Astral儀器可實現(xiàn)修飾蛋白和位點的高質(zhì)量檢出。歡迎大家咨詢！

參考文獻：

Miao C, Huang Y, Zhang C, Wang X, Wang B, Zhou X, Song Y, Wu P, Chen ZS, Feng Y. Post-translational modifications in drug resistance. Drug Resist Updat. 2024 Nov 21;78:101173. doi：10.1016/j.drup.2024.101173.