“引言”

在浩瀚的生命科學(xué)領(lǐng)域中，大腦作為人體的指揮中心，其復(fù)雜與精密程度令人嘆為觀止。然而，當(dāng)大腦發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)偏差，便可能導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的健康問(wèn)題，如智力障礙、癲癇和腦性癱瘓等。今天，我們將追隨德國(guó)亞琛工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類(lèi)遺傳學(xué)和基因組醫(yī)學(xué)研究所77名科學(xué)家的腳步，踏上一場(chǎng)科學(xué)之旅，探索一個(gè)鮮為人知卻至關(guān)重要的領(lǐng)域——TRiC分子伴侶功能障礙如何引發(fā)大腦畸形。

TRiC：蛋白質(zhì)折疊的守護(hù)者

想象一下，我們的身體是一座繁忙的工廠，而蛋白質(zhì)則是這座工廠中不可或缺的零件。它們負(fù)責(zé)各種復(fù)雜的任務(wù)，從傳遞信息到構(gòu)建身體結(jié)構(gòu)，無(wú)一不彰顯其重要性。但是，這些蛋白質(zhì)在發(fā)揮作用之前，需要經(jīng)過(guò)一個(gè)關(guān)鍵的步驟——折疊。正確的折疊方式能夠確保蛋白質(zhì)擁有正確的形狀和功能，而TRiC分子伴侶正是這一過(guò)程的守護(hù)者。

TRiC，全稱為T(mén)-復(fù)合體蛋白1環(huán)復(fù)合體（T-complex protein-1 ring complex），是一個(gè)巨大的桶狀結(jié)構(gòu)，由16個(gè)亞基組成的異寡聚體。它像是一雙無(wú)形的手，精心地引導(dǎo)著新合成的蛋白質(zhì)進(jìn)行折疊，確保它們能夠完美地執(zhí)行任務(wù)。然而，當(dāng)TRiC的功能受損時(shí)，蛋白質(zhì)折疊的過(guò)程便會(huì)出現(xiàn)混亂，進(jìn)而引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)。

大腦畸形的神秘面紗

大腦畸形是一種常見(jiàn)且嚴(yán)重程度不一的疾病，其原因長(zhǎng)期以來(lái)一直是科學(xué)家們研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)，TRiC分子伴侶功能障礙可能是導(dǎo)致大腦畸形的一個(gè)重要因素。通過(guò)對(duì)患有大腦畸形、智力障礙和癲癇的個(gè)體進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)他們的TRiC核心蛋白折疊亞基中存在致病變體。這些變體通過(guò)不同的機(jī)制損害了TRiC的功能或組裝，進(jìn)而影響了蛋白質(zhì)的正常折疊。

這些變體就像是一把把鑰匙，雖然形狀相似，但卻無(wú)法正確地打開(kāi)蛋白質(zhì)折疊的大門(mén)。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)無(wú)法正常折疊時(shí)，它們可能會(huì)變得混亂無(wú)序，甚至形成有害的聚集體。這些聚集體會(huì)干擾大腦的正常發(fā)育，導(dǎo)致神經(jīng)元遷移異常、皮層折疊和層狀結(jié)構(gòu)改變等問(wèn)題。

圖1. TRiC蛋白的CCT3亞基的不同變異類(lèi)型

（圖源：Kraft et al., 2024, Science, Fig.1）

從酵母到人類(lèi)的奇妙旅程

為了深入了解TRiC分子伴侶功能障礙對(duì)大腦發(fā)育的影響，科學(xué)家們進(jìn)行了一系列精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)。他們利用酵母、秀麗隱桿線蟲(chóng)和斑馬魚(yú)等模型生物，通過(guò)基因編輯技術(shù)模擬了人類(lèi)疾病中的TRiC變體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些變體在不同生物體中均表現(xiàn)出類(lèi)似的發(fā)育缺陷，進(jìn)一步證實(shí)了TRiC在大腦發(fā)育中的關(guān)鍵作用。

在酵母中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)TRiC變體導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少和蛋白質(zhì)聚集；在秀麗隱桿線蟲(chóng)中，TRiC變體影響了肌動(dòng)蛋白和微管蛋白的折疊，進(jìn)而影響了蟲(chóng)體的運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)發(fā)育；而在斑馬魚(yú)中，TRiC變體則導(dǎo)致了小腦發(fā)育不全等大腦畸形。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅揭示了TRiC在大腦發(fā)育中的重要作用，還為理解人類(lèi)疾病提供了寶貴的線索。

TRiCopathies：一個(gè)新疾病譜系的誕生

隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)TRiC功能障礙不僅與大腦畸形相關(guān)，還可能引發(fā)一系列其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這些疾病統(tǒng)稱為“TRiCopathies”，形成了一個(gè)新的疾病譜系。TRiCopathies患者可能表現(xiàn)出智力障礙、癲癇、自閉癥和腦性癱瘓等多種癥狀，嚴(yán)重影響了他們的生活質(zhì)量。

然而，科學(xué)家們并沒(méi)有停下腳步。作者利用先進(jìn)的基因編輯技術(shù)和高通量蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序技術(shù)，努力尋找更多TRiC變體的致病機(jī)制。蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果顯示溶酶體、泛素化和代謝途徑下調(diào)，所有這些途徑都與TRiC底物相關(guān)。另一個(gè)主要下調(diào)通路與線粒體蛋白相對(duì)應(yīng)，表明TRiC在線粒體生物發(fā)生和功能中發(fā)揮作用。這些通路發(fā)現(xiàn)為T(mén)RiCopathies患者帶來(lái)希望之光。

圖2. 患者源性成纖維細(xì)胞系的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組分析

（圖源：Kraft et al., 2024, Science, Fig.4）

小結(jié)

TRiC分子伴侶作為蛋白質(zhì)折疊的守護(hù)者，在大腦發(fā)育中扮演著至關(guān)重要的角色。幾乎每一個(gè)TRiC伴侶蛋白亞基的新生遺傳變異都會(huì)引起廣泛的腦畸形。22個(gè)獨(dú)立個(gè)體的雜合變異與大腦發(fā)育受損有關(guān)，其臨床表型包括輕度至重度癲癇、智力殘疾、共濟(jì)失調(diào)和其他腦功能障礙特征。

拜譜小結(jié)

本文主要闡述了TRiC在蛋白質(zhì)折疊中的重要性，以及特定TRiC亞基變異對(duì)大腦發(fā)育和功能的影響。文章中通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的全面分析，發(fā)現(xiàn)TRiC缺陷的患者源細(xì)胞中，肌動(dòng)蛋白和微管蛋白等TRiC底物的異構(gòu)體豐度減少。這表明TRiC功能障礙影響了這些關(guān)鍵蛋白質(zhì)的正常折疊和表達(dá)，從而可能導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)的異常和癲癇的發(fā)作。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了TRiC在神經(jīng)元蛋白質(zhì)折疊中的核心作用，為理解大腦畸形和癲癇的分子機(jī)制提供了新的視角。高通量組學(xué)的應(yīng)用揭示了TRiC功能障礙導(dǎo)致的基因表達(dá)譜變化，為疾病的分子診斷和精準(zhǔn)治療提供潛在的靶點(diǎn)。

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參考文獻(xiàn)：

Kraft F, Rodriguez-Aliaga P, Yuan W, Franken L, Zajt K, Hasan D, Lee TT, Flex E, Hentschel A, Innes AM, et al. Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC. Science. 2024 Nov;386(6721):516-525. doi: 10.1126/science.adp8721