染色體是生命的藍圖，而著絲粒則是其至關(guān)重要的組成部分。在細胞分裂中，著絲粒負責(zé)將染色體準(zhǔn)確分配到子細胞中。而磷酸化，這個看似微不足道的生化過程，卻扮演著維持著絲粒穩(wěn)定的關(guān)鍵角色。讓我們一同探索磷酸化如何精確調(diào)控著絲粒的遺傳維持，確保細胞分裂的順利進行。

2024年9月5日Science雜志同時連發(fā)了兩篇關(guān)于磷酸化的研究。第一篇文章的題目是Role of protein kinase PLK1 in the epigenetic maintenance of centromeres，由馬克斯·普朗克分子生理學(xué)研究所的Andrea Musacchio教授領(lǐng)銜，揭示了PLK1如何通過復(fù)雜的作用機制，促進CENP-A在關(guān)鍵時期的沉積，確保著絲粒的遺傳維持。

著絲粒，細胞分裂的關(guān)鍵節(jié)點，其穩(wěn)定性對細胞生存至關(guān)重要。這一結(jié)構(gòu)的特殊性由CENP-A組蛋白標(biāo)識，其獨特的動力學(xué)特性要求在細胞周期的特定階段——有絲分裂后期或早期G1期——進行補充。CENP-A的補給受控于一個精細的機制，涉及HJURP和MIS18復(fù)合物。在此過程中，CDK激酶嚴格調(diào)控CENP-A的補充頻率，而PLK1激酶則推動其在G1早期的補給。

本研究深入解析了PLK1在著絲粒表觀遺傳維持中的關(guān)鍵角色及其作用機理。PLK1通過一系列復(fù)雜的互動，調(diào)控CENP-A補充機制的組裝和功能，最終促使CENP-A在G1早期成功沉積。PLK1的調(diào)控路徑表現(xiàn)為一種精確的序列動作，首先通過與M18BP1的N端區(qū)域結(jié)合，PLK1被有效地定位至著絲粒，隨后促進HJURP的召集，同時解除MIS18α對HJURP召集的抑制，最終組裝并激活CENP-A補充機制，這一過程由M18BP1作為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，確保了CENP-A的補充在早期G1期精確發(fā)生，維持著絲粒穩(wěn)定性并促進細胞分裂的順利進行。通過這一系列精心調(diào)控的步驟，PLK1確保了CENP-A的補充僅發(fā)生在早期G1期，從而維護著絲粒的穩(wěn)定性，保障了細胞分裂的順暢進行。

圖1 PLK1 在著絲粒表觀遺傳維持中的作用模型

（圖源：Conti, et al., Science, 2024）

第二篇文章的題目是PLK1-mediated phosphorylation cascade activates Mis18 complex to ensure centromere inheritance，由愛丁堡大學(xué)惠康細胞生物學(xué)中心的A. Arockia Jeyaprakash教授主導(dǎo)，深入探討了PLK1如何通過磷酸化Mis18復(fù)合物，促進CENP-A的精確加載，維持著絲粒的身份。

在細胞分裂的精準(zhǔn)舞臺，遺傳物質(zhì)的精準(zhǔn)分配對于維持基因組穩(wěn)定至關(guān)重要。著絲粒，染色體上的關(guān)鍵樞紐，作為微管的附著點，對于驅(qū)動染色體分離起著至關(guān)重要的作用。CENP-A，一種獨特的組蛋白變體，其濃度決定了著絲粒的特性。在DNA復(fù)制過程中，CENP-A的濃度會下降，因此需要在細胞周期中精確地補充CENP-A以維持著絲粒的特性。Mis18復(fù)合物在這一過程中扮演著關(guān)鍵角色，而PLK1通過磷酸化Mis18復(fù)合物，促進其在著絲粒上的定位以及隨后的CENP-A加載。

本研究旨在闡明PLK1與Mis18復(fù)合物的相互作用，以及PLK1磷酸化Mis18復(fù)合物在促進CENP-A加載中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PLK1通過其Polo-box結(jié)構(gòu)域識別Mis18α和Mis18BP1上的自身啟動磷酸化位點，從而直接與Mis18復(fù)合物相互作用。PLK1磷酸化Mis18α和Mis18BP1對于Mis18復(fù)合物的激活至關(guān)重要，它通過調(diào)節(jié)Mis18α和Mis18β與HJURP的相互作用來促進HJURP在著絲粒上的募集和新CENP-A的加載。此外，PLK1還直接磷酸化HJURP，進一步增強Mis18復(fù)合物與HJURP的相互作用，從而促進著絲粒的募集。

圖2 PLK1 磷酸化級聯(lián)反應(yīng)的機制模型

（圖源：Parashara, et al., Science, 2024）

拜譜小結(jié)

這兩篇文章強調(diào)了磷酸化在確保著絲粒穩(wěn)定性方面扮演的關(guān)鍵角色，對于細胞分裂過程中染色體的正確分配至關(guān)重要。磷酸化機制精密調(diào)節(jié)著絲粒蛋白CENP-A的水平，其中CDK激酶和PLK1激酶分別起著抑制和促進CENP-A積累的作用，共同維護著絲粒的結(jié)構(gòu)和功能。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對細胞周期調(diào)控的理解，也為未來的治療靶點研究提供了寶貴線索。

拜譜生物作為一家國內(nèi)領(lǐng)先的多組學(xué)服務(wù)公司，可提供完善成熟的蛋白質(zhì)組學(xué)、修飾蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多組學(xué)產(chǎn)品技術(shù)服務(wù)體系。圍繞磷酸化修飾，拜譜生物可提供絲氨酸（Ser）、蘇氨酸（Thr）、酪氨酸（Tyr）磷酸化修飾組學(xué)檢測服務(wù)，拜譜特色磷酸化修飾產(chǎn)品—超高深度DIA·磷酸化修飾組，采用創(chuàng)新富集技術(shù)+Astral DIA，超高深度賦能低豐度磷酸化蛋白/位點發(fā)掘，單針最高可實現(xiàn)動物樣本10w+、植物樣本5w+磷酸化修飾位點檢出，可廣泛應(yīng)用于植物、動物研究，繪制物種磷酸化修飾圖譜，助力高分文章發(fā)表。此外，磷酸化修飾組學(xué)可與蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)聯(lián)合，整合多組學(xué)數(shù)據(jù)進行深入挖掘分析，全面解析機制機理等。歡迎咨詢！

參考文獻：

1) Duccio Conti et al., Role of protein kinase PLK1 in the epigenetic maintenance of centromeres. Science. 2024 Sep 5;358(6713) 1091-1097. DOI:10.1126/science.ado5178

2) Pragya Parashara et al., PLK1-mediated phosphorylation cascade activates Mis18 complex to ensure centromere inheritance. Science. 2024 Sep 5;358(6713) 1098-1104. DOI:10.1126/science.ado8270