在這里，主要討論代謝組學(xué)流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)及其臨床和轉(zhuǎn)化意義，特別強調(diào)非靶向研究。我們重點關(guān)注代謝組學(xué)流行病學(xué)中更常見的特征(圖2)和/或迄今為止在研究中產(chǎn)生一致的發(fā)現(xiàn)(圖3)，同時也簡要討論了尚未廣泛研究的新興特征。

圖2. 多年來代謝組學(xué)出版物中與健康相關(guān)的常見研究特征的數(shù)量

（圖源：Fuller et al., Nat Metab, 2023）

肥胖增加了許多健康狀況的風險，包括糖尿病、心血管疾病(CVD)和許多癌癥，但將肥胖與不良健康結(jié)果聯(lián)系起來的機制尚不完全清楚。代謝組學(xué)已被用于預(yù)測肥胖和BMI，提高我們對肥胖增加導(dǎo)致的代謝失調(diào)的理解，并預(yù)測肥胖治療的成功性。

肥胖增加引起的代謝紊亂是全體性的、廣泛的，包括葡萄糖、脂質(zhì)代謝的變化和低度慢性炎癥，與支鏈氨基酸(BCAAs)密切相關(guān)。一項非靶向研究發(fā)現(xiàn)，近三分之一的代謝組與BMI有關(guān)，尤其是脂質(zhì)、氨基酸和肽。這些代謝物中的許多也與胰島素抵抗增加有關(guān)(包括酪氨酸、丙氨酸、肌氨酸、γ-谷氨酰基酪氨酸、磷脂和葡萄糖)，因此，可以介導(dǎo)肥胖與代謝健康狀況之間的聯(lián)系。然而，BMI不足以預(yù)測肥胖及其健康并發(fā)癥，而代謝組學(xué)提供了改進這種預(yù)測的機會。

建立肥胖的代謝譜可以更好地為肥胖的臨床管理提供信息。代謝組學(xué)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血漿類固醇硫酸鹽和氨基酸是無胰島素抵抗的肥胖個體內(nèi)臟和皮下脂肪的特征。未來的前瞻性研究可能會調(diào)查這些代謝物是否對胰島素抵抗或前驅(qū)癥狀的標志物有保護作用，并提供干預(yù)靶點。

CVD是高度異質(zhì)性的，包括一系列與動脈粥樣硬化、促炎和血栓形成機制相關(guān)的疾病。

自20世紀初以來，CVD的代謝失調(diào)就已被觀察到，當時膽固醇被認為是動脈粥樣硬化的一個驅(qū)動因素，這刺激了數(shù)十年的研究，將膽固醇確定為CVD的一個原因。針對膽固醇代謝的治療是動脈粥樣硬化的一線治療方法，已經(jīng)大大降低了動脈粥樣硬化的死亡率，證明代謝方法在研究和治療復(fù)雜疾病中的價值。

早期對CVD相關(guān)代謝組學(xué)改變特征的研究報道了炎癥性脂質(zhì)的增加，包括肉毒堿、磷脂酰膽堿(PCs)、脂肪酸和氨基酸等。一項早期樣本有限的非靶向代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，由膳食膽堿和肉堿產(chǎn)生的下游微生物代謝物三甲胺n -氧化物(TMAO)與心血管疾病風險呈正相關(guān)，這在更大規(guī)模的研究中得到了驗證。目前尚不清楚TMAO是否與CVD有因果關(guān)系，但功能研究提供的體內(nèi)證據(jù)表明，TMAO可能通過抑制巨噬細胞中逆向膽固醇轉(zhuǎn)運來加速動脈粥樣硬化的進展。類似地，多個大型代謝組學(xué)研究證實BCAAs和CVD之間的正相關(guān)性。另外一項大型非靶代謝組學(xué)確定核苷代謝物和類固醇激素等與CVD結(jié)果相關(guān)。

CVD具有許多共享的代謝途徑(特別是有機酸)。例如，血漿中有機酸二甲基胍苷酸(DMGV)水平與冠心病和T2D的發(fā)生呈正相關(guān)，與健康飲食因素和運動呈負相關(guān)，后者得到了隨后的體內(nèi)研究的支持。隨后，另一項研究證實DMGV與缺血性腦卒中的發(fā)生呈正相關(guān)，部分由糖尿病(13.0%)和高血壓(13.2%)介導(dǎo)?？偟膩碚f，這些研究表明DMGV和CVD結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)可能捕獲了一種共享的疾病途徑。

T2D是一種越來越普遍的代謝疾病，與視網(wǎng)膜病變、心血管疾病和腎臟疾病等并發(fā)癥相關(guān)。與T2D相關(guān)的最重要代謝物之一是支鏈氨基酸，在大型代謝組學(xué)研究中一致發(fā)現(xiàn)其與T2D呈正相關(guān)。通過將代謝物與傳統(tǒng)的T2D危險因素(如性別、年齡、父母T2D病史、空腹血糖、BMI、高密度脂蛋白、甘油三酯和血壓)結(jié)合起來，T2D風險預(yù)測模型得到了改進。例如，在傳統(tǒng)的T2D危險因素中加入19種富含氮代謝的代謝物顯著提高了T2D風險的判別能力，較高的遺傳預(yù)測甘氨酸水平與T2D風險降低11%相關(guān)，較低的遺傳預(yù)測苯丙氨酸水平與T2D風險增加60%相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明氮代謝途徑與T2D之間存在潛在的因果關(guān)系，為疾病發(fā)病提供了機制見解。

代謝物也被用于研究從糖尿病前期(即高于正常糖耐量但低于T2D閾值的狀態(tài))到T2D和T2D相關(guān)并發(fā)癥的進展。例如，糖尿病前期患者的丙氨酸、谷氨酸和棕櫚酸含量高于T2D患者。此外，在傳統(tǒng)的危險因子中加入13種代謝物，改善了從糖尿病前期到T2D進展的預(yù)測。血清環(huán)己胺、1,2-二硬脂酰甘油-3-磷酸膽堿、哌啶、n -乙酰神經(jīng)氨酸和硬脂酰乙醇胺水平與T2D并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜病變和腎臟疾病)呈正相關(guān)。需要進一步的研究來發(fā)現(xiàn)并確定其臨床意義。

由SARS-CoV-2引起的COVID-19已經(jīng)形成了3年多的全球大流行。COVID-19對公共衛(wèi)生的破壞性影響需要進行廣泛的研究，以減輕和預(yù)防感染。非靶向血漿代謝組學(xué)在提出關(guān)于COVID-19病毒病理生理學(xué)代謝基礎(chǔ)的假設(shè)以及確定感染和嚴重程度生物標志物方面發(fā)揮了不可或缺的作用。

瓜氨酸、組氨酸、脯氨酸和色氨酸一直與COVID-19嚴重程度呈負相關(guān)。同時，色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑代謝物與COVID-19嚴重程度呈正相關(guān)，可能反映了COVID-19炎癥增加。肌酐也與COVID-19嚴重程度呈正相關(guān)，可能反映與腎功能障礙相關(guān)的代謝途徑，腎功能障礙可能是嚴重COVID-19的治療靶點。據(jù)報道，胞嘧啶和尿嘧啶分別與COVID-19嚴重程度呈正相關(guān)和負相關(guān)性，這被認為反映了病毒的復(fù)制，因為SARS-CoV-2具有低水平的胞嘧啶，這可能在SARS-CoV-2病理中起關(guān)鍵作用。因此，胞嘧啶和尿嘧啶可能是降低COVID-19嚴重程度的可靶向途徑。

膽汁酸和PC/鞘磷脂(SMs)分別與COVID-19嚴重程度呈正相關(guān)和負相關(guān)。膽汁酸升高可能反映代謝和/或肝功能障礙，使個體易患嚴重的COVID-19。然而，PCs和SMs的減少可能與病理生理有關(guān)，因為它們都是細胞膜的組成部分，而神經(jīng)酰胺筏是SARS-CoV-2與ACE2受體結(jié)合所必需的。因此，減少PC和SMs轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺用于ACE2呈遞可能是減少SARS-CoV-2感染的可靶向途徑。

非靶向代謝組學(xué)研究為與COVID-19嚴重程度相關(guān)的靶向途徑和潛在生物標志物提供了有價值的證據(jù)，并可作為未來傳染病暴發(fā)的模型。有必要進行更多的非靶向研究，以確定更多的COVID-19生物標志物，并減輕病毒大流行對醫(yī)療保健系統(tǒng)的負擔。

代謝改變通常是癌癥的標志。Warburg效應(yīng)是一種眾所周知的葡萄糖代謝變化，即使在氧氣存在的情況下，腫瘤也通過糖酵解而不是三羧酸循環(huán)來分解葡萄糖。這導(dǎo)致乳酸水平升高，這是腫瘤和循環(huán)組織中癌癥的代謝標志物，在三羧酸循環(huán)中作為中間燃料來源。新出現(xiàn)的研究表明，即使在相同營養(yǎng)條件下培養(yǎng)的細胞之間，癌細胞代謝的變化也是高度異質(zhì)性的。脂質(zhì)代謝的改變也與癌癥病因有關(guān)。腫瘤微環(huán)境中的缺氧增加了細胞中的脂質(zhì)，促進了有氧代謝向無氧代謝的轉(zhuǎn)變。代謝組學(xué)流行病學(xué)可能反映這些過程，并為癌癥的發(fā)展和治療提供見解。

非靶向循環(huán)前瞻性代謝組學(xué)研究已經(jīng)確定了有希望的癌癥風險生物標志物。一項研究發(fā)現(xiàn)膽堿與前列腺癌(PCa)特異性死亡率呈正相關(guān)，這與靶向代謝物和飲食研究一致。腸道細菌產(chǎn)生的膽堿和膽堿衍生物TMAO也與總體和侵襲性PCa和結(jié)直腸癌(CRC)的風險呈正相關(guān)，而膽堿衍生物PC和lyso-PC與總體和侵襲性PCa、CRC、乳腺癌(BCa)和一般癌癥的風險呈負相關(guān)。膽堿對脂質(zhì)代謝至關(guān)重要，個人必需膽堿的一部分由肝臟產(chǎn)生，其余部分從飲食中獲得，這意味著這是一個部分可改變的風險因素。然而，對中國人群的調(diào)查報告顯示，膽堿攝入量與CRC、BCa、鼻咽癌和一般癌癥的風險呈負相關(guān)。雖然這些差異的原因尚不確定，但飲食膽堿來源或新陳代謝的人群差異可能是影響因素。這些差異的發(fā)現(xiàn)突出了在全球不同人群中進行代謝組學(xué)流行病學(xué)研究的重要性。