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多組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用極大地促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)展，基于代謝物水平的差異在篩查、診斷、疾病分型及預(yù)后方面均展示出應(yīng)用前景。上期介紹了代謝組學(xué)在肥胖、心血管疾病、糖尿病、癌癥和COVID-19等領(lǐng)域的關(guān)鍵進(jìn)展（Nat Metab（IF 20.8）｜代謝組學(xué)流行病學(xué)為疾病提供病因見(jiàn)解(上））。本期將繼續(xù)介紹代謝組學(xué)流行病學(xué)在阿爾茨海默病、炎癥性腸病、慢性腎病、妊娠糖尿病、心理疾病等領(lǐng)域的進(jìn)展，并進(jìn)一步介紹代謝組學(xué)流行病學(xué)潛在的臨床應(yīng)用。
1.阿爾茨海默病和相關(guān)的癡呆癥
雖然阿爾茨海默病(AD)的發(fā)展尚不完全清楚，但導(dǎo)致AD的病理變化在其診斷前幾十年就開(kāi)始了。代謝組學(xué)可能為阿爾茨海默病的病因和早期危險(xiǎn)因素提供見(jiàn)解。較高水平的PC和SMs與從輕度認(rèn)知障礙到AD的進(jìn)展、認(rèn)知能力下降速度加快和心室容積變化有關(guān)。其中一些代謝物，包括SM C16:0和SM (OH) C14:1，也與AD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。代謝物面板也被證明可以區(qū)分AD和正常認(rèn)知。6種代謝物(花生四烯酸、N、N-二甲基甘氨酸、胸腺嘧啶、谷氨酰胺、谷氨酸和胞苷)組成的代謝物小組的診斷能力相當(dāng)于通過(guò)臨床訪談進(jìn)行的診斷，這可能對(duì)提高診斷水平具有重要意義。
阿爾茨海默病的一個(gè)決定性特征是神經(jīng)元中過(guò)度磷酸化和錯(cuò)誤折疊的tau蛋白聚集，導(dǎo)致標(biāo)志性的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。腦脊液(CSF)代謝組學(xué)研究已經(jīng)報(bào)道了38種腦脊液代謝物富集戊糖和葡萄糖酸鹽的相互轉(zhuǎn)化，甘油磷脂解釋了總tau和磷酸化tau差異的70%。將這些代謝物中的7種添加到傳統(tǒng)的AD危險(xiǎn)因素中，可顯著提高AD和輕度認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)能力。
2.炎癥性腸病(IBD)
IBD是一組以腸黏膜炎癥為特征的慢性特發(fā)性胃腸道疾病，克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是兩種主要形式。關(guān)于IBD代謝組學(xué)的證據(jù)越來(lái)越多。通過(guò)分析糞便、血漿/血清和尿液樣本，研究:(1)將CD或UC的代謝組與健康對(duì)照進(jìn)行比較; (2)建立了區(qū)分UC和CD的代謝組學(xué)特征; (3)確定疾病活動(dòng)和治療反應(yīng)的代謝譜。
循環(huán)代謝組學(xué)研究一致證明了幾種氨基酸的擾動(dòng)。色氨酸在IBD患者中顯著降低，并被認(rèn)為是CD患者對(duì)英夫利昔單抗(一種常用的抗炎單克隆抗體藥物)反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。與對(duì)照組相比，在CD和UC患者中觀察到較高的異亮氨酸和較低的谷氨酰胺，以及其他氨基酸差異。此外，與對(duì)照組相比，UC患者BCAAs的下游代謝物3-羥基丁酸上調(diào)。在IBD發(fā)病前4年或更長(zhǎng)時(shí)間采集的血液樣本中，膽汁酸、氨基酸和類(lèi)固醇激素與CD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而脂肪酸與UC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，由于很少有研究在IBD發(fā)生前對(duì)循環(huán)代謝組進(jìn)行表征，未來(lái)的前瞻性和縱向研究可能會(huì)為IBD的發(fā)病機(jī)制和早期檢測(cè)的生物標(biāo)志物提供進(jìn)一步的見(jiàn)解。
3.慢性腎病(CKD)
CKD的診斷是基于估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率，使用肌酐值或胱抑素C，以及蛋白尿分類(lèi)，這些都表明腎功能。然而，這些CKD標(biāo)志物受到非腎臟過(guò)程(即營(yíng)養(yǎng)狀況)的影響，這表明需要額外的診斷生物標(biāo)志物。盡管CKD的非靶向代謝組學(xué)研究側(cè)重于檢測(cè)特定階段的代謝物以提高診斷準(zhǔn)確性，但缺乏與CKD五個(gè)階段相關(guān)的一致代謝物。非靶向代謝組學(xué)研究已經(jīng)確定了與腎功能下降和CKD相關(guān)的氨基酸、核苷酸、碳水化合物、脂質(zhì)、輔助因子和維生素。CKD進(jìn)展與色氨酸有關(guān)，色氨酸也與T2D患者的糖尿病腎小球病變有關(guān)。由于糖尿病是CKD的主要原因，靶向與糖尿病相關(guān)的代謝物也可能有助于CKD的預(yù)防。
在一項(xiàng)非靶向代謝組學(xué)研究中，循環(huán)TMAO與CKD患者腎功能障礙呈正相關(guān)，據(jù)報(bào)道可將晚期CKD與早期和對(duì)照組區(qū)分開(kāi)來(lái)。一項(xiàng)有針對(duì)性的代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，較高的乙酰肉堿水平與腎小球?yàn)V過(guò)率降低54%相關(guān)，從而增加CKD風(fēng)險(xiǎn)。在患有CKD的兒童患者中觀察到較高的酰基肉堿，并與腎功能下降相關(guān)，因此可能是早期CKD診斷的有希望的代謝物。
4.妊娠和妊娠糖尿病
母體代謝組與多種妊娠相關(guān)并發(fā)癥相關(guān)。由于母親和后代代謝健康之間的關(guān)系，懷孕提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)來(lái)改善母親和新生兒的代謝健康。預(yù)測(cè)妊娠相關(guān)并發(fā)癥的代謝特征可以為孕婦提供預(yù)防干預(yù)措施，以避免不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期糖尿病、先兆子癇和巨大兒的代謝譜已被確定，包括脂肪酸、膽固醇和甘油三酯。研究母體代謝組的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是，考慮到胎兒對(duì)能量的需求不斷增加，需要縱向測(cè)量代謝組學(xué)來(lái)解釋妊娠期間的代謝組紊亂。
5.心理困擾和心理健康
代謝組學(xué)流行病學(xué)的一個(gè)新興研究領(lǐng)域是識(shí)別與心理障礙和亞臨床水平的痛苦相關(guān)的代謝組學(xué)特征，包括抑郁、焦慮或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)。先前的研究表明，脂質(zhì)與抑郁之間存在關(guān)聯(lián)，并強(qiáng)調(diào)了與情緒障礙病理生理學(xué)相關(guān)的關(guān)鍵途徑，如谷氨酸代謝和神經(jīng)傳遞。關(guān)于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮和亞臨床困擾的文獻(xiàn)相對(duì)較少，研究之間存在很大的異質(zhì)性和不一致性。然而，有證據(jù)表明脂肪酸與各種疾病之間存在關(guān)聯(lián)。了解心理困擾的代謝組學(xué)基礎(chǔ)具有超越心理健康的意義，因?yàn)檫@些途徑提供了一種將慢性困擾與心臟代謝疾病和其他衰老相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)增加聯(lián)系起來(lái)的潛在機(jī)制。未來(lái)需要對(duì)不同人群的樣本進(jìn)行研究，以確定心理困擾的代謝組學(xué)特征。
圖3. 總結(jié)了與本綜述中討論的性狀相關(guān)的一致報(bào)道的循環(huán)代謝物
（圖源：Fuller et al., Nat Metab, 2023）
盡管代謝組學(xué)流行病學(xué)是一個(gè)相對(duì)較新的領(lǐng)域，但它通過(guò)將代謝組學(xué)與各種慢性疾病聯(lián)系起來(lái)，并確定各種疾病的病因機(jī)制，為疾病病因?qū)W提供了重要的見(jiàn)解。然而，為了充分實(shí)現(xiàn)代謝組學(xué)的臨床應(yīng)用并將其轉(zhuǎn)化為有效的治療策略，未來(lái)的研究還需要取得一些進(jìn)展。
目前，非靶向研究的樣本量從100~3000不等，雖然許多研究結(jié)果已經(jīng)得到了可靠的重復(fù)，但更多的研究結(jié)果尚未得到獨(dú)立的重復(fù)或驗(yàn)證。隨著技術(shù)的進(jìn)步和更大的樣本量變得可行，可信識(shí)別和復(fù)制研究結(jié)果的能力將大大增強(qiáng)。共同努力共享代謝組學(xué)數(shù)據(jù)(例如，Metabolomics Workbench、dbGaP、BioLINCC、MetaboLights)也將改善這些問(wèn)題。TOPMed、UK biobank、THL biobank和China Kadoorie biobank等基于人群的生物庫(kù)研究在收集和共享大規(guī)模代謝組學(xué)數(shù)據(jù)方面的最新進(jìn)展，有望提高統(tǒng)計(jì)能力和可重復(fù)性。
在未來(lái)十年，快速的技術(shù)和計(jì)算進(jìn)步預(yù)計(jì)將有助于解決代謝組學(xué)流行病學(xué)領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，并促進(jìn)改進(jìn)的篩查、診斷、藥物開(kāi)發(fā)和疾病管理。隨著該領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展，特別是在較少研究的非心臟代謝疾病中，以及更多跨學(xué)科合作的形成，擴(kuò)大了可以獲得的知識(shí)廣度，全球更大比例的人口將受益于代謝組學(xué)流行病學(xué)這一有前途的領(lǐng)域。
多組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用極大地促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)展，基于代謝物水平的差異在篩查、診斷、疾病分型及預(yù)后方面均展示出應(yīng)用前景。代謝組學(xué)與基因組、蛋白組、微生物組等的聯(lián)合分析也是未來(lái)研究的趨勢(shì)，多組學(xué)的結(jié)合在闡明代謝機(jī)制和推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面具有強(qiáng)大的潛力。拜譜生物作為一家多組學(xué)技術(shù)領(lǐng)軍企業(yè)，可提供成熟完善的代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、修飾組學(xué)等多組學(xué)產(chǎn)品技術(shù)服務(wù)，助力高分文章發(fā)表，歡迎咨詢(xún)！
參考文獻(xiàn)：Fuller H, Zhu Y, Nicholas J, Chatelaine HA, Drzymalla EM, Sarvestani AK, Julián-Serrano S, Tahir UA, Sinnott-Armstrong N, Raffield LM, Rahnavard A, Hua X, Shutta KH, Darst BF. Metabolomic epidemiology offers insights into disease aetiology. Nat Metab. 2023; 5(10):1656-1672.
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