代謝組學(xué)是一種新興的技術(shù)，可以全面測定生物體液、細(xì)胞和組織中的所有代謝物。完整的代謝物譜反映了上游基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的調(diào)控，并與下游表型精確關(guān)聯(lián)。因此，研究個體的代謝組學(xué)特征能提供驅(qū)動表型調(diào)節(jié)的代謝證據(jù)，并在小分子水平上很好地反映了生理狀況。近幾十年來，代謝組學(xué)在生命科學(xué)、藥理學(xué)、流行病學(xué)、臨床研究等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。

臨床代謝組學(xué)能夠通過揭示代謝組的化合物種類和濃度來說明個體的瞬時快照。病理生理狀態(tài)下獨(dú)特的代謝組學(xué)指紋為探究各種疾病的代謝表型提供了全面的途徑，并最終幫助解決精準(zhǔn)醫(yī)療問題。血液是最常見的臨床樣本，對于維持身體穩(wěn)態(tài)起著重要作用。血液中含有各種營養(yǎng)成分和細(xì)胞代謝產(chǎn)物，能反映機(jī)體內(nèi)循環(huán)特征和生理機(jī)能。血液樣本的檢測具有非侵入性、易獲取、能長期保存等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用在臨床研究領(lǐng)域。

本文對2024年發(fā)表的血液代謝組相關(guān)論文進(jìn)行了盤點(diǎn)，對主要研究方向進(jìn)行了總結(jié)，并通過經(jīng)典文獻(xiàn)討論了血液代謝組學(xué)的研究思路。

本年度血液代謝組學(xué)論文盤點(diǎn)

利用關(guān)鍵詞“(plasma OR serum) AND (metabolomics OR metabolome) AND (cohort)”在PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，2024年共發(fā)表340余篇相關(guān)論文，其中影響因子大于10分的論文約70篇。疾病領(lǐng)域涉及代謝性疾病、暴露組、腫瘤、心血管疾病、精神類疾病、免疫性疾病等，研究方向涉及生物標(biāo)志物研究、暴露組學(xué)研究、腸道菌群-宿主互作研究、藥物療效評估研究等。

圖1 血液代謝組學(xué)相關(guān)高分論文期刊分布

圖1 血液代謝組學(xué)相關(guān)高分論文期刊分布

血液代謝組學(xué)研究思路

腸道菌群研究

利用微生物組測序分析不同病理?xiàng)l件、藥物干預(yù)等處理對腸道菌群組成的影響，利用微生物組和血液代謝組聯(lián)合分析研究腸道菌群在腸-器官軸等系統(tǒng)中的作用機(jī)制。

生物標(biāo)志物研究

根據(jù)生物標(biāo)志物的應(yīng)用場景，相關(guān)研究包括疾病診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后評估、風(fēng)險預(yù)測、衰老等生物標(biāo)志物的研究，進(jìn)而探究疾病發(fā)生機(jī)制、指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)療。此類研究通常利用非靶向代謝組學(xué)分析不同分組間的差異代謝物和代謝物特征，并基于生物信息學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法篩選生物標(biāo)志物并構(gòu)建分類/回歸模型；然后利用靶向代謝組在獨(dú)立隊(duì)列驗(yàn)證候選生物標(biāo)志物或預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。

環(huán)境暴露組研究

利用代謝組研究外界環(huán)境因素包括污染物、地理因素、種族等對人體代謝特征的影響，從而揭示環(huán)境暴露影響健康的代謝機(jī)制。

藥效機(jī)制研究

在隨機(jī)對照試驗(yàn)種利用代謝組學(xué)或多組學(xué)研究藥物等干預(yù)方式對血液代謝物譜的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而揭示藥物療效和毒性，研究藥物代謝和藥物-代謝物相互作用。

精選案例

腸道微生物組+血清代謝組揭示結(jié)直腸癌的致病小分子和診斷性生物標(biāo)志物

研究思路：本研究從四個獨(dú)立隊(duì)列中收集1,251名個體的血漿和糞便樣本（包括422例CRC、399例結(jié)直腸腺瘤[CRA]和430例正常對照[NC]）。通過血漿和糞便代謝組學(xué)聯(lián)合分析，鑒定出在NC、CRA和CRC中具有一致變化的代謝物，通過趨勢分析篩選到隨疾病進(jìn)展富集的代謝物油酸和隨著疾病進(jìn)展耗竭的代謝物異膽酸。隨后，通過功能驗(yàn)證油酸在CRC模型中表現(xiàn)出促腫瘤作用，而異膽酸則表現(xiàn)出相反的作用。通過Lip-MS及轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析并結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)油酸或異膽酸的作用靶點(diǎn)及調(diào)控的下游通路，二者分別直接結(jié)合CRC細(xì)胞中的α-醇酮酶或法尼醇X受體-1，從而調(diào)節(jié)與癌癥相關(guān)的通路。在臨床應(yīng)用上，研究者建立了一個由17種血漿代謝物組成的診斷panel，能夠在一個發(fā)現(xiàn)隊(duì)列和三個驗(yàn)證隊(duì)列中準(zhǔn)確診斷CRC（AUC = 0.848–0.987）。

圖1 本研究的技術(shù)路線圖

（圖源：Sun et al., Cancer Cell, 2024）

代謝組學(xué)+機(jī)器學(xué)習(xí)分類器助力胃癌的診斷和預(yù)后

研究思路：本研究共設(shè)置了3個隊(duì)列，分別開展血清代謝組檢測。隊(duì)列1作為發(fā)現(xiàn)隊(duì)列（n=426），通過差異代謝物分析和機(jī)器學(xué)習(xí)建立了基于10個代謝物的胃癌診斷模型（10-DM）。然后在隊(duì)列2（n=95）中對10-DM模型進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證隊(duì)列中的檢測靈敏度達(dá)到0.905。隊(duì)列3是一個縱向隨訪隊(duì)列，包含181名胃癌患者。根據(jù)隨訪臨床數(shù)據(jù)，胃癌患者分為高風(fēng)險預(yù)后和低風(fēng)險預(yù)后?；诖x組數(shù)據(jù)和臨床特征，作者利用機(jī)器學(xué)習(xí)建立了胃癌的預(yù)后模型，結(jié)果顯示基于28個代謝物的預(yù)后模型（DM-28）顯著優(yōu)于基于臨床特征的傳統(tǒng)模型，能更好的對患者進(jìn)行分層。

圖2 本研究技術(shù)路線

（圖源：Chen et al., Nat Commun, 2024）

代謝組學(xué)揭示鄰苯二甲酸酯暴露對孕婦和嬰兒代謝功能的影響

研究思路：鄰苯二甲酸酯暴露與多種不良妊娠結(jié)局有關(guān)，但它們的潛在生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。本研究使用非靶向代謝組學(xué)在99名孕婦和86名新生兒中檢查了鄰苯二甲酸酯暴露生物標(biāo)志物與身體代謝改變之間的關(guān)聯(lián)。全代謝組關(guān)聯(lián)分析（MWAS）中使用多變量線性回歸來識別與鄰苯二甲酸酯水平升高相關(guān)的個體代謝特征，同時采用聚類和相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析來辨別生物學(xué)相關(guān)特征的相互關(guān)聯(lián)性。研究發(fā)現(xiàn)特定鄰苯二甲酸酯與34種孕產(chǎn)婦血漿代謝特征之間的顯著關(guān)聯(lián)。這些關(guān)聯(lián)主要包括上調(diào)磷酸、氨基酸、嘌呤或其衍生物和下調(diào)神經(jīng)酰胺和鞘磷脂。相比之下，在臍帶血中鄰苯二甲酸酯與代謝特征的顯著關(guān)聯(lián)較少?？傮w而言，本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了鄰苯二甲酸酯暴露對母體和胎兒代謝的復(fù)雜影響，突出了代謝組學(xué)作為理解相關(guān)生物過程的工具。

圖3 本研究模式圖

（圖源：Siwakoti et al., Environ.Sci.Technol. 2024）

微生物組+代謝組探究兩種禁食方法促進(jìn)減肥的作用機(jī)制

研究思路：本研究設(shè)計(jì)飲食干預(yù)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，分別是間歇性禁食結(jié)合蛋白質(zhì)定量攝入組（IF-P，n=21）和持續(xù)性熱量限制組（CR，n=20）。分別在基線、第4周和第8周收集糞便樣本，進(jìn)行微生物組和代謝組檢測；收集血漿樣本進(jìn)行炎癥因子和代謝組檢測。通過縱向、橫向比較以及多組學(xué)聯(lián)合分析，主要發(fā)現(xiàn)兩種飲食干預(yù)在調(diào)節(jié)炎癥、腸道菌群和代謝方面呈現(xiàn)不同的機(jī)制和效果。在IF-P組中腸道細(xì)菌Christensenellaceae豐度的增加以及循環(huán)細(xì)胞因子和血液氨基酸的增加有助于脂肪氧化；在CR組中長壽相關(guān)代謝通路顯著富集。這種差異表明腸道菌群和代謝物特征在減肥和改善身體成分方面發(fā)揮重要作用。

圖4 本研究技術(shù)路線

（圖源：Alex E Mohr et al., Nat Commun, 2024）

拜譜小結(jié)

隨著代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，大隊(duì)列血液代謝組學(xué)研究取得了很大進(jìn)展，過去血液代謝組學(xué)描述了各種疾病，如癌癥、心血管疾病、神經(jīng)疾病等的內(nèi)在代謝規(guī)律和特征，為疾病診療相關(guān)生物標(biāo)志物的研究、疾病分型、疾病病理和生理機(jī)制提供了大量證據(jù)。小編認(rèn)為未來的研究方向應(yīng)該聚焦以下幾個方面：對現(xiàn)有代謝組學(xué)獲得的生物標(biāo)志物進(jìn)行臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，在多中心隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證，開發(fā)相應(yīng)的定量質(zhì)譜檢測方法；充分利用機(jī)器學(xué)習(xí)對疾病相關(guān)的代謝物特征進(jìn)行學(xué)習(xí)，構(gòu)建更高效的疾病治療預(yù)測模型；在高通量篩選的基礎(chǔ)上，充分利用功能驗(yàn)證等方法對代謝物小分子的作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，以期發(fā)現(xiàn)藥物治療靶點(diǎn)；與基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、微生物組等組學(xué)進(jìn)行多組學(xué)整合，更加深入的解析疾病的分子調(diào)控機(jī)制。

拜譜生物作為國內(nèi)領(lǐng)先的多組學(xué)公司，可提供完善成熟的蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多組學(xué)產(chǎn)品技術(shù)服務(wù)體系。針對血液樣本，拜譜生物推出了醫(yī)學(xué)大隊(duì)列血液多組學(xué)多維解決方案，可提供醫(yī)學(xué)絕對定量靶向代謝組（QMT1000）、醫(yī)學(xué)高通量脂質(zhì)代謝組（MLT4500）、中藥代謝組、血液靶向代謝組、超高深度血液蛋白質(zhì)組、糖蛋白修飾組等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，助力“血液-基因-蛋白質(zhì)-代謝-疾病”多維研究！其中，拜譜生物特色產(chǎn)品QMT1000醫(yī)學(xué)絕對定量靶向代謝組，專為醫(yī)學(xué)/動物研究領(lǐng)域開發(fā)，可對1000+醫(yī)學(xué)專屬性功能代謝物進(jìn)行高通量絕對定量檢測，廣泛覆蓋疾病重要通路，助力醫(yī)學(xué)研究。歡迎咨詢！

參考文獻(xiàn)

[1] Sun Y, Zhang X, Hang D, et al. Integrative plasma and fecal metabolomics identify functional metabolites in adenoma-colorectal cancer progression and as early diagnostic biomarkers. Cancer Cell. 2024;42(8):1386-1400.e8. doi:10.1016/j.ccell.2024.07.005B1

[2] Chen Y, Wang B, Zhao Y, et al. Metabolomic machine learning predictor for diagnosis and prognosis of gastric cancer. Nat Commun. 2024;15(1):1657. Published 2024 Feb 23. doi:10.1038/s41467-024-46043-yB1

[3] Siwakoti RC, Iyer G, Banker M, et al. Metabolomic Alterations Associated with Phthalate Exposures among Pregnant Women in Puerto Rico. Environ Sci Technol. 2024;58(41):18076-18087. doi:10.1021/acs.est.4c03006B1

[4] Mohr AE, Sweazea KL, Bowes DA, et al. Gut microbiome remodeling and metabolomic profile improves in response to protein pacing with intermittent fasting versus continuous caloric restriction. Nat Commun. 2024;15(1):4155. Published 2024 May 28. doi:10.1038/s41467-024-48355-5