組蛋白翻譯后修飾（PTMs）是調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵生物化學(xué)過程。這些修飾通過在組蛋白上添加如甲基、乙酰等化學(xué)基團(tuán)，精細(xì)調(diào)控染色質(zhì)的包裝狀態(tài)，進(jìn)而影響基因表達(dá)和細(xì)胞功能。隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，我們對(duì)組蛋白修飾的認(rèn)識(shí)不斷深入，這些修飾不僅參與基因表達(dá)的調(diào)控，還與DNA復(fù)制、修復(fù)以及細(xì)胞分化等重要生物學(xué)過程密切相關(guān)。隨著高通量組學(xué)技術(shù)和高靈敏度質(zhì)譜技術(shù)的進(jìn)步，新型的組蛋白修飾如琥珀酰化和乳酸化修飾等被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)極大地拓展了我們對(duì)組蛋白PTMs多樣性和復(fù)雜性的認(rèn)識(shí)。這些修飾不僅在細(xì)胞生理過程中扮演著重要角色，而且在疾病的發(fā)生發(fā)展中也具有潛在的影響。

接下來，我們來看一下Science近日發(fā)表的兩篇研究論文，它們分別從不同角度揭示了組蛋白PTMs在基因表達(dá)調(diào)控中的作用。2024年12月12日Science雜志同時(shí)連發(fā)了兩篇關(guān)于組蛋白翻譯后修飾的研究。第一篇文章的題目是“Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates”，由美國加州拉霍亞市索爾克生物研究所NOMIS免疫生物學(xué)和微生物發(fā)病中心的Susan M. Kaech課題組發(fā)表，深入探討了癌癥和慢性病毒感染中經(jīng)歷代謝和表觀遺傳重塑過程，揭示了一種營養(yǎng)指導(dǎo)的組蛋白編碼控制CD8+ T細(xì)胞分化，這對(duì)基于代謝和表觀遺傳學(xué)的T細(xì)胞治療具有重要意義。

CD8+ T細(xì)胞在抗腫瘤和抗病毒免疫中起著關(guān)鍵作用，但其功能可因持續(xù)抗原刺激和炎癥環(huán)境而耗竭。耗竭的CD8+ T細(xì)胞（TEX細(xì)胞）表現(xiàn)出增殖能力下降、細(xì)胞因子產(chǎn)生減少和殺傷功能受損等特點(diǎn)。本研究旨在揭示營養(yǎng)物質(zhì)如何利用組蛋白密碼來調(diào)控CD8+ T細(xì)胞的分化，特別是向耗竭狀態(tài)的分化。

除了轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳重編程，代謝重編程是T細(xì)胞分化的另一個(gè)標(biāo)志。許多代謝中間體被用來修飾細(xì)胞的表觀基因組，如乙酰輔酶A—組蛋白乙?；膶Ｐ缘孜?。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，負(fù)責(zé)乙酰輔酶A合成的兩個(gè)主要酶是乙酰輔酶A合成酶2 （ACSS2）和ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY），它們分別從乙酸和檸檬酸合成乙酰輔酶A。然而，目前尚不清楚是由這些酶合成的總乙酰輔酶A庫，還是由特定營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生的局部庫，負(fù)責(zé)塑造腫瘤和慢性感染中CD8+ T細(xì)胞的獨(dú)特表觀遺傳景觀和分化狀態(tài)。

圖1 ACSS2和ACLY在細(xì)胞之間調(diào)節(jié)乙酰輔酶A的產(chǎn)生和組蛋白乙酰化的差異

（圖源：Ma, et al., Science, 2024）

本研究發(fā)現(xiàn)ACSS2和ACLY在功能性效應(yīng)T細(xì)胞（TEFF）和耗竭T細(xì)胞（TEX）中存在不同的表達(dá)模式。ACSS2在功能失調(diào)的小鼠腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）中相對(duì)于功能性脾CD8+ T細(xì)胞表達(dá)降低，而ACLY的表達(dá)在所有三種CD8+ T細(xì)胞狀態(tài)中都相對(duì)穩(wěn)定或略有增強(qiáng)。隨著CD8+ T細(xì)胞從效應(yīng)細(xì)胞分化為耗竭細(xì)胞，特別是從TEX prog向TEX term分化時(shí)，它們對(duì)ACSS2和ACLY的依賴發(fā)生變化。TEX term細(xì)胞更傾向于依賴ACLY和葡萄糖進(jìn)行組蛋白乙酰化，而TEX prog細(xì)胞則更依賴ACSS2和醋酸鹽。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ACSS2和ACLY分別與p300和KAT2A協(xié)調(diào)作用，以調(diào)節(jié)組蛋白乙?；?。ACSS2提供核定位的乙酰輔酶A給p300，促進(jìn)TEX prog細(xì)胞發(fā)育；而ACLY提供的乙酰輔酶A則主要支持KAT2A的催化活性，促進(jìn)TEX term細(xì)胞形成。

該研究揭示了營養(yǎng)物質(zhì)如何通過調(diào)控組蛋白修飾來影響CD8+ T細(xì)胞的分化命運(yùn)，特別是向耗竭狀態(tài)的分化。這一發(fā)現(xiàn)為基于代謝和表觀遺傳的T細(xì)胞療法提供了新的見解和潛在靶點(diǎn)。通過調(diào)節(jié)ACSS2和ACLY的活性或表達(dá)，可能改善CD8+ T細(xì)胞的功能和持久性，從而增強(qiáng)抗腫瘤和抗病毒免疫應(yīng)答。

第二篇文章的題目是“Structural basis of H3K36 trimethylation by SETD2 duringchromatin transcription”，由哈佛醫(yī)學(xué)院的Lucas Farnung教授領(lǐng)銜，揭示了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 SETD2 在染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄過程中如何催化組蛋白 H3K36 的三甲基化 (H3K36me3)。

H3K36三甲基化（H3K36me3）是組蛋白H3賴氨酸36的三甲基化形式，在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中扮演著至關(guān)重要的角色。它是活躍轉(zhuǎn)錄基因的重要標(biāo)記，能夠抑制基因內(nèi)部的異常轉(zhuǎn)錄起始，從而確保轉(zhuǎn)錄過程的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。此外，H3K36me3還為參與染色質(zhì)維護(hù)、mRNA剪接、前mRNA處理以及DNA修復(fù)等多種生物過程的因子提供了招募平臺(tái)。更重要的是，H3K36的突變已被發(fā)現(xiàn)與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，包括軟骨母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌等。因此，H3K36三甲基化在維持基因表達(dá)的正常調(diào)控和防止疾病發(fā)生中具有不可或缺的作用。

文章聚焦于SETD2這一組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，通過生化實(shí)驗(yàn)和結(jié)構(gòu)分析，詳細(xì)闡述了SETD2如何通過其催化SET結(jié)構(gòu)域催化H3K36的三甲基化過程，并發(fā)現(xiàn)這一過程與轉(zhuǎn)錄機(jī)器的相互作用緊密相連，從而揭示了SETD2在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的關(guān)鍵作用。研究進(jìn)一步深入揭示了轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)因子如何促進(jìn)H3K36me3的沉積，并闡明了SETD2如何在轉(zhuǎn)錄過程中特異性地結(jié)合并修飾核小體上的H3K36。此外，研究還強(qiáng)調(diào)了SETD2與轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)因子SPT6的相互作用，以及這種相互作用對(duì)于H3K36me3沉積的重要性?？傊撗芯繛槔斫釮3K36三甲基化在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的機(jī)制提供了重要見解。

圖2 SETD2 結(jié)構(gòu)域

（圖源：Markert, et al., Science, 2024）

拜譜小結(jié)

兩篇研究文章均揭示了組蛋白翻譯后修飾在細(xì)胞功能中的重要作用，強(qiáng)調(diào)了PTMs在基因表達(dá)調(diào)控和細(xì)胞命運(yùn)決定中的關(guān)鍵角色，為未來的治療策略提供了新的方向。

組蛋白修飾介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控作用于幾乎所有的生物過程，因此，從橫向研究方向來看，組蛋白修飾廣泛參與發(fā)育和器官形成、腫瘤、神經(jīng)疾病、衰老、遺傳病等生理病理過程。從縱向研究機(jī)制來看，組蛋白修飾是受相關(guān)酶介導(dǎo)的動(dòng)態(tài)可逆反應(yīng)，相關(guān)酶的功能、組織及位點(diǎn)特異性、發(fā)掘藥物靶標(biāo)、藥物治療機(jī)制等研究其潛在應(yīng)用方向。拜譜生物作為國內(nèi)領(lǐng)先的多組學(xué)服務(wù)公司，可提供基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等多組學(xué)服務(wù)。作為國內(nèi)唯一提供全局組蛋白修飾定量分析的公司，單針實(shí)現(xiàn)對(duì)組蛋白的多種修飾的全局檢測(cè)，解析同一肽段的完整修飾信息及crosstalk，提供全面的流程服務(wù)與多元化的結(jié)果呈現(xiàn)，助力各位學(xué)者開展多個(gè)領(lǐng)域的研究，歡迎各位老師咨詢！

參考文獻(xiàn)：

[1] Markert JW, Soffers JH, Farnung L. Structural basis of H3K36 trimethylation by SETD2 during chromatin transcription. Science. 2024 Dec 12:eadn6319. doi: 10.1126/science.adn6319

[2] Ma S, Dahabieh MS, Mann TH, Zhao S, McDonald B, Song WS, Chung HK, Farsakoglu Y, Garcia-Rivera L, Hoffmann FA, Xu S, Du VY, Chen D, Furgiuele J, LaPorta M, Jacobs E, DeCamp LM, Oswald BM, Sheldon RD, Ellis AE, Liu L, He P, Wang Y, Jang C, Jones RG, Kaech SM. Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates. Science. 2024 Dec 12:eadj3020. doi: 10.1126/science.adj3020