在當(dāng)今這個(gè)科技迅猛發(fā)展的時(shí)代，精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)成為全球醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)話題。它不僅僅是一種治療手段，更是一種全新的醫(yī)療理念，旨在通過深入理解個(gè)體的遺傳信息、生活方式和環(huán)境因素，為每個(gè)患者提供量身定制的治療方案。在這一領(lǐng)域中，血漿蛋白質(zhì)組學(xué)扮演著至關(guān)重要的角色，它能夠揭示血液中蛋白質(zhì)的變化，從而為我們提供關(guān)于疾病發(fā)展和健康狀態(tài)的寶貴信息。血漿蛋白質(zhì)組學(xué)作為連接基因組信息與疾病表型的重要橋梁，能夠幫助我們識(shí)別出與特定疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)，甚至指導(dǎo)治療決策，能夠?yàn)槲覀兲峁┝艘粋€(gè)全面了解疾病生物學(xué)機(jī)制的新視角。

2024年11月22日上海復(fù)旦大學(xué)馮建峰教授及其團(tuán)隊(duì)在在Cell雜志（IF：45.5）上發(fā)表了題為“Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults”的研究文章，通過對(duì)53,026名成年人的血漿蛋白質(zhì)組進(jìn)行大規(guī)模分析，構(gòu)建了一個(gè)涵蓋 1706 種人類疾病和性狀的血漿蛋白質(zhì)組圖譜，利用機(jī)器學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了具有潛力的診斷和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，并確定了 37 種藥物再利用機(jī)會(huì)和 26 個(gè)具有良好安全性的潛在靶點(diǎn)。該研究為開放獲取的蛋白質(zhì)組-表型資源提供了支持，有助于闡明疾病生物學(xué)機(jī)制，加速疾病生物標(biāo)志物、預(yù)測(cè)模型和治療靶點(diǎn)的開發(fā)。

英文標(biāo)題：Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults

中文題目：53,026 名成人健康和疾病中的血漿蛋白質(zhì)組圖譜

發(fā)表期刊：Cell

影響因子：45.5

作者單位：復(fù)旦大學(xué)

研究材料：血漿

組學(xué)技術(shù)：蛋白質(zhì)組學(xué)

一、研究思路

圖1 研究思路圖

（圖源：Deng, et al., Cell, 2024）

二、研究方法

本研究基于蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，分析了53,026名成年人的全血蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，結(jié)合英國(guó)生物樣本庫（UKB）的臨床和表型信息，利用多種統(tǒng)計(jì)模型（如邏輯回歸、Cox回歸等）探究了血漿蛋白與疾病及健康特征的關(guān)聯(lián)。通過敏感性分析、生物信息學(xué)方法（如通路富集分析）和LightGBM算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，確保了結(jié)果的可靠性和實(shí)用性。同時(shí)，采用孟德爾隨機(jī)化分析揭示了因果關(guān)系，并評(píng)估了治療靶點(diǎn)的價(jià)值。最后，開發(fā)了交互式網(wǎng)絡(luò)工具以方便深入研究。這一系列綜合方法為疾病預(yù)測(cè)、診斷和治療提供了新視角。

圖2 生信分析工作流程

（圖源：Deng, et al., Cell, 2024）

三、研究結(jié)果

蛋白質(zhì)組的特征和疾病表型的關(guān)系

隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，如何從海量的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)中提取有意義的生物學(xué)信息成為了一個(gè)挑戰(zhàn)。研究團(tuán)隊(duì)利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，從血漿樣本中鑒定出了2,920種蛋白質(zhì)，并通過先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)模型和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，對(duì)53,026個(gè)樣本的血漿蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入分析。研究團(tuán)隊(duì)不僅識(shí)別了與特定疾病顯著相關(guān)的蛋白質(zhì)，還揭示了蛋白質(zhì)與健康特征之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，構(gòu)建了蛋白質(zhì)與406種常見疾病、660種新發(fā)疾病以及986種健康相關(guān)特征的關(guān)聯(lián)圖譜。這一圖譜的構(gòu)建不僅展示了血漿蛋白質(zhì)在疾病中的變化規(guī)律，還揭示了它們與健康狀態(tài)的內(nèi)在聯(lián)系。通過對(duì)蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，研究者能夠揭示疾病的潛在生物學(xué)途徑，并為未來的研究提供了新的假設(shè)和方向。這種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了強(qiáng)有力的支持，使得個(gè)性化治療方案的制定更加科學(xué)和精確。

圖3 蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)分析結(jié)果總結(jié)

（圖源：Deng, et al., Cell, 2024）

圖4 蛋白質(zhì)-性狀關(guān)聯(lián)分析結(jié)果和疾病和性狀之間的多效性總結(jié)

（圖源：Deng, et al., Cell, 2024）

疾病診斷和預(yù)測(cè)

血漿蛋白質(zhì)作為疾病預(yù)測(cè)與診斷的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，其重要性在本研究中得到了顯著體現(xiàn)。研究團(tuán)隊(duì)通過分析血漿中特定蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，成功地識(shí)別出了一系列與疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的生物標(biāo)志物。這些蛋白質(zhì)不僅在疾病發(fā)展的早期階段就能被檢測(cè)到，而且其表達(dá)水平的變化與疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展有著密切的聯(lián)系。例如，研究中發(fā)現(xiàn)GDF15（生長(zhǎng)分化因子15）與多種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)，包括心臟疾病和代謝性疾病。通過進(jìn)一步的分析，研究者能夠預(yù)測(cè)個(gè)體在未來一段時(shí)間內(nèi)發(fā)展為特定疾病的可能性，從而為早期干預(yù)提供了可能。此外，通過比較不同疾病狀態(tài)下的蛋白質(zhì)表達(dá)模式，研究者能夠區(qū)分不同疾病，甚至在同一疾病中的不同亞型。這種基于蛋白質(zhì)的診斷方法，相較于傳統(tǒng)的診斷手段，提供了更高的靈敏度和特異性，極大地提高了診斷的準(zhǔn)確性。在某些情況下，這種方法甚至能夠揭示傳統(tǒng)診斷手段無法檢測(cè)到的疾病早期信號(hào)，為實(shí)現(xiàn)疾病的早期診斷和治療提供了新的途徑。

圖5 蛋白質(zhì)對(duì)疾病預(yù)測(cè)和診斷的貢獻(xiàn)

（圖源：Deng, et al., Cell, 2024）

探索疾病的潛在致病蛋白

在本研究中，除了識(shí)別與疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)外，研究者還深入探討了可能直接參與疾病發(fā)病機(jī)制的潛在致病蛋白。通過結(jié)合孟德爾隨機(jī)化（Mendelian Randomization, MR）分析和蛋白質(zhì)定量性狀位點(diǎn)（Protein Quantitative Trait Locus, pQTL）數(shù)據(jù)，研究揭示了474個(gè)可能的因果蛋白，這些蛋白不僅與疾病有關(guān)聯(lián)，而且可能在疾病的發(fā)展中起因作用。這些潛在的致病蛋白為理解疾病的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制提供了新的視角，例如，研究發(fā)現(xiàn)GDF15不僅與多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而且可能是這些疾病發(fā)展的因果因素，這為進(jìn)一步的生物學(xué)研究和治療干預(yù)提供了新的方向。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了血漿蛋白質(zhì)組學(xué)在疾病研究中的重要性，并為未來的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了強(qiáng)有力的支持。通過深入了解這些潛在致病蛋白的功能和作用機(jī)制，我們可以更好地預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)，制定有效的干預(yù)措施，從而改善患者的健康結(jié)果。這些蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)為藥物開發(fā)提供了新的目標(biāo)，通過針對(duì)這些致病蛋白設(shè)計(jì)藥物，可以更精確地干預(yù)疾病過程，提高治療效果。

圖6 疾病的潛在致病蛋白匯總

（圖源：Deng, et al., Cell, 2024）

治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)

研究者們不僅在疾病預(yù)測(cè)和診斷方面取得了顯著成果，還在識(shí)別可能作為藥物作用靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)方面展現(xiàn)了巨大潛力。通過深入分析血漿蛋白質(zhì)與疾病之間的關(guān)聯(lián)，他們能夠識(shí)別出在疾病發(fā)生和發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)的變化可能對(duì)疾病進(jìn)程產(chǎn)生顯著影響，為藥物重定位和新藥開發(fā)提供了新的機(jī)會(huì)。例如，一些與心血管疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)可能已經(jīng)是某些藥物的靶點(diǎn)，這些藥物或許可以通過重新定位用于治療其他相關(guān)疾病。對(duì)于那些尚未有有效治療方法的疾病，研究中識(shí)別的蛋白質(zhì)可能成為新藥開發(fā)的目標(biāo)。通過針對(duì)這些蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)藥物，可以開發(fā)出新的治療策略，從而為患者提供更多的治療選擇。

此外，血漿蛋白質(zhì)的分析結(jié)果有助于制定個(gè)性化的治療方案。了解個(gè)體特有的蛋白質(zhì)表達(dá)模式后，醫(yī)生可以為每位患者定制更精確的治療方案，提高治療效果，減少不必要的副作用。在識(shí)別潛在的治療靶點(diǎn)時(shí)，研究者還考慮了這些蛋白質(zhì)作為藥物靶點(diǎn)的安全性。通過評(píng)估這些蛋白質(zhì)在正常生理過程中的作用，可以預(yù)測(cè)靶向這些蛋白質(zhì)的藥物可能產(chǎn)生的副作用，從而在藥物開發(fā)初期就降低風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)為未來的藥物開發(fā)和治療策略提供了新的方向，使得治療更加針對(duì)性和有效，同時(shí)也為患者帶來了更多的希望。

圖7 藥物靶標(biāo)驗(yàn)證、重新定位和鑒定

（圖源：Deng, et al., Cell, 2024）

四、小結(jié)

本研究通過大規(guī)模血漿蛋白質(zhì)組學(xué)研究，構(gòu)建了一個(gè)全面的蛋白質(zhì)組圖譜，揭示了疾病與健康之間的復(fù)雜聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)了大量的蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)和蛋白質(zhì)-特征關(guān)聯(lián)，為疾病的診斷、預(yù)測(cè)和治療提供了新的線索和策略。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)了具有潛力的藥物重定位前景和潛在靶標(biāo)，為開發(fā)新的治療藥物提供了有力的支持，為精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并推動(dòng)了生物醫(yī)學(xué)研究的整體進(jìn)步。未來，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入，我們有理由相信血漿蛋白質(zhì)組學(xué)將在更多領(lǐng)域展現(xiàn)出其巨大的潛力和價(jià)值。

五、拜譜小結(jié)

血液蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)是生物藥物領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)，也是醫(yī)學(xué)研究中的重要組成部分。它通過對(duì)血液中的蛋白質(zhì)進(jìn)行全面、深入的研究，揭示了生物體內(nèi)的各種生理和病理過程，為醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供了豐富的信息和線索。

拜譜生物，作為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的多組學(xué)公司，可提供完善成熟的蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多組學(xué)產(chǎn)品技術(shù)服務(wù)體系，助力高分文章的發(fā)表。針對(duì)血液樣本，拜譜生物推出了醫(yī)學(xué)大隊(duì)列血液多組學(xué)多維解決方案，可提供超高深度血液蛋白質(zhì)組、Olink精準(zhǔn)蛋白質(zhì)組學(xué)糖蛋白修飾組、血液標(biāo)志物精準(zhǔn)靶向檢測(cè)、血液代謝組等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，值得一提的是，其中超高深度血液蛋白質(zhì)組利用拜譜生物自主研發(fā)試劑盒富集血液中低豐度蛋白，結(jié)合DIA技術(shù)及最新一代Astral質(zhì)譜平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)血液蛋白深度挖掘，鑒定水平已經(jīng)可達(dá)7000+，遙遙領(lǐng)先，歡迎大家致電咨詢！

參考文獻(xiàn)：

Deng YT, You J, He Y, Zhang Y, Li HY, Wu XR, Cheng JY, Guo Y, Long ZW, Chen YL, Li ZY, Yang L, Zhang YR, Chen SD, Ge YJ, Huang YY, Shi LM, Dong Q, Mao Y, Feng JF, Cheng W, Yu JT. Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults. Cell. 2024 Nov 15:S0092-8674(24)01268-6. doi: 10.1016/j.cell.2024.10.045