脂化修飾是重要的翻譯后修飾方式，脂蛋白通常對(duì)磷脂雙分子層具有更高的親和力，從而對(duì)蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的定位、轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白之間的相互作用和穩(wěn)定性等產(chǎn)生重要影響。蛋白質(zhì)脂化存在多種形式，常見脂肪酸都可通過脂肪酸?；B接在蛋白質(zhì)的半胱氨酸、甘氨酸或賴氨酸等殘基上。

棕櫚酰化修飾根據(jù)連接方式可以分為S-棕櫚?；-棕櫚?；蚈-棕櫚酰化，其中S-棕櫚?；亲畛Ｒ姷牡鞍踪|(zhì)脂化修飾，也被稱為蛋白質(zhì)棕櫚?；?。可逆的棕櫚?；?/span>能夠動(dòng)態(tài)地調(diào)節(jié)底物蛋白的疏水性，從而在多種生理過程中發(fā)揮作用。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，極大地推動(dòng)了棕櫚?；揎椀难芯窟M(jìn)程，揭示了棕櫚酰化修飾對(duì)癌癥、糖尿病等人類疾病的重大影響。

2024年4-5月，Nature Cell Biology、Science Immunology、Nature雜志上三篇頂刊文章連發(fā)，先后報(bào)道了棕櫚?；揎椪{(diào)控細(xì)胞焦亡過程的研究結(jié)果，突出了ROS在激活GSDMD過程中的重要性，并確定了ZDHHC家族酶在介導(dǎo)該修飾中的中心角色，揭示了棕櫚酰化修飾在調(diào)節(jié)GSDMD功能中的新機(jī)制，為未來的藥物開發(fā)和治療策略提供了新的視角。下面是我們總結(jié)的三篇文獻(xiàn)的主要研究成果，希望給您帶來新的研究思路。

第一篇研究發(fā)表在2024年4月10日，由哈佛醫(yī)學(xué)院的吳皓教授等人發(fā)表在Nature頂刊，論文題目為“ROS-dependent S-palmitoylation activates cleaved and intact gasdermin D”。該研究通過點(diǎn)擊化學(xué)、質(zhì)譜分析、電子顯微鏡等方法確認(rèn)了S-棕櫚?；荊SDMD激活的關(guān)鍵調(diào)控步驟，并且這一過程受到ROS的調(diào)控，進(jìn)一步揭示了GSDMD在炎癥性疾病和細(xì)胞死亡中的新機(jī)制，為未來的藥物開發(fā)和炎癥性疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)。

英文題目：ROS-dependent S-palmitoylation activates cleaved and intact gasdermin D.

中文題目：依賴于ROS的棕櫚酰化作用激活剪切和未剪切的氣體門控蛋白D。

發(fā)表期刊：Nature

影響因子：50.5

發(fā)表時(shí)間：2024年5月

本研究發(fā)現(xiàn)GSDMD的Cys191位點(diǎn)發(fā)生S-棕櫚?；?，而棕櫚酰化對(duì)于孔洞的形成是必需的。S-棕櫚酰化不會(huì)影響GSDMD的切割，但會(huì)隨著線粒體產(chǎn)生的活性氧分子（ROS）而增強(qiáng)。在炎癥小體刺激或活性氧分子激活劑治療后，切割缺陷的GSDMD（D275A）也會(huì)發(fā)生棕櫚?；⒁鸺?xì)胞焦亡。棕櫚?；腉SDMD會(huì)誘導(dǎo)脂質(zhì)體泄漏并形成孔洞，這與冷凍電子顯微鏡顯示的GSDMD-NT孔洞結(jié)構(gòu)相似。ZDHHC5和ZDHHC9是主要的棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶，負(fù)責(zé)介導(dǎo)GSDMD的棕櫚酰化，它們的表達(dá)會(huì)受到炎癥小體激活和活性氧分子的影響而上調(diào)。研究結(jié)果表明可逆的棕櫚?；荊SDMD-NT和完整GSDMD形成孔道的檢查點(diǎn)，作為激活這個(gè)孔道形成家族的通用開關(guān)。

總之，這篇文章揭示了GSDMD的S-棕櫚?；揎椩诩?xì)胞焦亡中的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)ROS增強(qiáng)是激活GSDMD形成跨膜孔道的必需過程，為理解炎癥反映中的細(xì)胞死亡提供了重要的分子機(jī)制，并為未來的藥物開發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)。

圖1 GSDMD的棕櫚?；▓D源：Du G et al., Nature, 2024）

第二篇研究?jī)?nèi)容由哈佛醫(yī)學(xué)院的羅洪波研究團(tuán)隊(duì)完成。研究成果以“The palmitoylation of gasdermin D directs its membrane translocation and pore formation during pyroptosis”為題發(fā)表在Science Immunology期刊上。該研究通過免疫共沉淀、質(zhì)譜分析、點(diǎn)擊化學(xué)、脂質(zhì)結(jié)合實(shí)驗(yàn)等方法揭示GSDMD的棕櫚?；揎椇凸δ埽康氖翘剿鱃SDMD的棕櫚?；瘜?duì)其在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)位和孔形成的影響，特別是在焦亡過程中。

英文題目：The palmitoylation of gasdermin D directs its membrane translocation and pore formation during pyroptosis.

中文題目：甘油二酯化后的氣體門控蛋白D會(huì)引導(dǎo)其在細(xì)胞凋亡過程中穿過膜層并形成孔洞。

發(fā)表期刊：Science Immunology

影響因子：17.6

發(fā)表時(shí)間：2024年3月

本研究通過蛋白質(zhì)組學(xué)方法，鑒定出脂肪酸合成酶（FASN）為GSDMD的結(jié)合伴侶。棕櫚?；竄DHHC5和ZDHHC9催化Cys/Cys（人/小鼠）位點(diǎn)的S-棕櫚酰化，并且在活性氧（ROS）的促進(jìn)下，直接介導(dǎo)GSDMD N端結(jié)構(gòu)域（GSDMD-NT）的膜轉(zhuǎn)位，但不影響全長(zhǎng)GSDMD（GSDMD-FL）的膜轉(zhuǎn)位。刺激物如脂多糖（LPS）可在炎癥體激活前誘導(dǎo)GSDMD-FL的棕櫚?；?，因此成為巨噬細(xì)胞激活的必要分子事件。結(jié)果表明抑制GSDMD棕櫚酰化可抑制巨噬細(xì)胞焦亡和IL-1β的釋放，減輕組織損傷，并增強(qiáng)感染小鼠的生存能力。因此，GSDMD-NT棕櫚酰化是控制GSDMD膜定位和激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機(jī)制，這可能為調(diào)節(jié)感染和炎癥性疾病的免疫活動(dòng)提供額外的靶點(diǎn)。

總之，本研究通過揭示GSDMD棕櫚?；谡{(diào)控細(xì)胞焦亡中的核心作用，為開發(fā)針對(duì)炎癥性疾病和感染性疾病的新療法提供了重要的分子靶點(diǎn)和治療策略。

圖2 GSDMD與FASN相互作用，GSDMD-FL和GSDMD-NT棕櫚?；?/span>

（圖源：Balasubramanian A et al., Sci Immuno, 2024）

第三篇研究文章“A palmitoylation-depalmitoylation relay spatiotemporally controls GSDMD activation in pyroptosis.”由中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于Nature Cell Biology期刊上。本文的主要研究目的是探究GSDMD在焦亡過程中的S-棕櫚?；揎椚绾螘r(shí)空調(diào)控其激活，以及這一修飾如何影響細(xì)胞膜定位、寡聚化和孔隙形成，從而揭示其在宿主防御和炎癥性疾病中的潛在應(yīng)用。

英文題目：A palmitoylation-depalmitoylation relay spatiotemporally controls GSDMD activation in pyroptosis.

中文題目：棕櫚?；?去棕櫚?；h(huán)在細(xì)胞焦亡過程中時(shí)空調(diào)控GSDMD的激活。

發(fā)表期刊：Nature Cell Biology

影響因子：17.3

發(fā)表時(shí)間：2024年3月

本研究發(fā)現(xiàn)GSDMD在細(xì)胞焦亡過程中可逆的發(fā)生棕櫚?；揎?，這一過程通過?；D(zhuǎn)移酶DHHC7介導(dǎo)，并由去?；窤PT2逆轉(zhuǎn)。隨后，GSDMD-NT的棕櫚酰化促進(jìn)其向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位，而APT2的去?；龠M(jìn)了GSDMD-NT的寡聚化和細(xì)胞膜上孔洞的形成，從而導(dǎo)致細(xì)胞焦亡和促炎細(xì)胞因子的釋放。此外，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)棕櫚?；蛉プ貦磅；母蓴_會(huì)抑制焦亡，增加小鼠在脂多糖誘導(dǎo)的致命性膿毒癥中的存活率和細(xì)胞感染的敏感性。

總之，這些結(jié)果揭示了棕櫚?；?去酰基化接力在時(shí)空上控制GSDMD激活的新模式，為理解細(xì)胞焦亡的調(diào)控機(jī)制提供了重要見解，并可能為相關(guān)疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。

圖3 GSDMD在響應(yīng)LPS時(shí)被S-棕櫚?；?/span>

（圖源：Zhang N et al., Nat Cell Biol, 2024）

小結(jié)

以上三篇文獻(xiàn)均聚焦于GSDMD的S-棕櫚?；揎椩诩?xì)胞焦亡中的作用。第一篇文獻(xiàn)揭示了GSDMD的S-棕櫚?；瘯r(shí)膜轉(zhuǎn)位和孔形成的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，這一過程由棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（如ZDHHC5和ZDHHHC9）介導(dǎo)，且受ROS調(diào)控。第二篇文獻(xiàn)進(jìn)一步闡明了GSDMD在細(xì)胞焦亡中的時(shí)空調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)GSDMD的S-棕櫚?；腿プ貦磅；ㄟ^一個(gè)接力過程精確控制其激活。第三篇文獻(xiàn)提出了即使未經(jīng)炎癥性半胱天冬酶切割，GSDMD的S-棕櫚?；材芗せ畈⑿纬赡た椎男掠^點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了可逆棕櫚酰化作為GSDMD家族激活的通用開關(guān)。總之，這些研究不僅深化了對(duì)GSDMD在炎癥和細(xì)胞死亡中作用的理解，也為治療相關(guān)疾病提供了新的潛在靶點(diǎn)。

拜譜小結(jié)

棕櫚?；侵匾闹|(zhì)化修飾形式，一般發(fā)生在半胱氨酸殘基上。棕櫚?；揎椬钪匾墓δ苁窃鰪?qiáng)可通行蛋白與膜的親和性，從而調(diào)控蛋白質(zhì)的定位與功能。拜譜作為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的多組學(xué)服務(wù)公司，可提供基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等多組學(xué)服務(wù)，其中棕櫚?；揎椀鞍踪|(zhì)組是我司重磅特色產(chǎn)品，已經(jīng)積累了豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，目前在高端Astral質(zhì)譜儀的加持下，不同樣品的棕櫚?；揎椢稽c(diǎn)平均檢出量可達(dá)20000+，最高已突破40000+，助力客戶解決科學(xué)難題。除此之外，拜譜生物還可提供半胱氨酸系列產(chǎn)品，包括亞硝基化、谷胱甘肽化、硫巰基化、次磺酸化、total氧化還原、游離巰基，歡迎大家咨詢！

參考文獻(xiàn)：

[1] Du G, Healy LB, David L, et al. ROS-dependent S-palmitoylation activates cleaved and intact gasdermin D. Nature. 2024;630(8016):437-446. doi: 10.1038/s41586-024-07373-5B1

[2] Balasubramanian A, Hsu AY, Ghimire L, et al. The palmitoylation of gasdermin D directs its membrane translocation and pore formation during pyroptosis. Sci Immunol. 2024;9(94):eadn1452. doi: 10.1126/sciimmunol.adn1452B1

[3] Zhang N, Zhang J, Yang Y, et al. A palmitoylation-depalmitoylation relay spatiotemporally controls GSDMD activation in pyroptosis. Nat Cell Biol. 2024;26(5):757-769. doi: 10.1038/s41556-024-01397-9