在人類與疾病的不懈斗爭中，免疫系統(tǒng)扮演著守護者的角色，而肽類分子則是這場斗爭中的關鍵武器。隨著科技的進步，我們對免疫系統(tǒng)的理解愈發(fā)深刻，免疫肽組學——蛋白質(zhì)組學的一個重要分支，應運而生。它專注于探索在免疫應答中發(fā)揮核心作用的生物活性肽。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種影響關節(jié)、皮膚、腎臟等多器官的自身免疫性疾病，病因復雜，至今仍無根治之法。近期，Cell期刊上發(fā)表的開創(chuàng)性研究為揭示免疫肽復雜網(wǎng)絡提供了新的視角，不僅進一步揭開了免疫肽組學的神秘面紗，而且為我們理解SLE的發(fā)病機制帶來了新的希望。

2024年9月13日，日本大阪大學免疫學前沿研究中心的Hisashi Arase教授團隊在Cell上發(fā)表了題為“Neoself-antigens are the primary target for autoreactive T cells in human lupus”的研究論文。本研究通過基于質(zhì)譜的免疫肽組學和單細胞RNA測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)SLE患者中，新自身抗原是自身反應性 T 細胞克隆擴增的主要靶抗原，而不變鏈 （Ii） 表達降低會導致新自身抗原在 MHC-II 分子上展示，從而激活自身反應性 T 細胞，進而導致 SLE 的發(fā)生發(fā)展。此項研究為揭示MHC II類分子在SLE發(fā)病機制中的關鍵作用提供了重要線索。

圖1 MHC-II的新自身抗原提呈在SLE的發(fā)病機制（圖源：Mori, et al., Cell, 2024）

研究發(fā)現(xiàn)，Ii基因敲除導致MHC-II上呈現(xiàn)新型自身抗原，這可能是導致SLE發(fā)病的重要因素。通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，Ii-cKO（先天性Ii KO）小鼠中幾乎沒有肽從MHC-II中洗脫出來，因為Ii是 MHC-II肽呈遞所必需的。與野生型小鼠相比，Ii-hKO小鼠中從MHC-II中洗脫的肽的數(shù)量顯著減少，表明Ii的表達水平對MHC-II的肽呈遞至關重要。Ii-hKO（Ii雜合KO）和Ii-cKO小鼠中與 MHC-II 共沉淀的蛋白質(zhì)種類更多，說明Ii的缺失導致MHC-II呈遞的抗原種類發(fā)生了改變。Ii-iKO（藥物誘導Ii KO）小鼠中從MHC-II中洗脫的肽的數(shù)量也減少，與Ii-cKO小鼠相比沒有明顯差異，這進一步證實了Ii缺失對MHC-II肽呈遞的影響。

此外，單細胞RNA測序分析顯示，Ii-iKO小鼠中存在狼瘡相關基因表達譜，包括B細胞比例降低、漿母細胞/漿細胞 (PBs/PCs) 和紅細胞比例增加，以及l(fā)upus相關基因(Egr1, Fos, Jun, Nfkbia, Stat1和Cd69)表達上調(diào)。這些變化與SLE患者的病理特征相似，提示Ii缺失可能參與了SLE的發(fā)病機制。Ii-iKO小鼠中PBs/PCs中IgG BCR呈克隆性擴增，IGHV基因利用與WT小鼠不同，體細胞超突變率顯著高于WT小鼠，這表明Ii缺失可能導致了自身反應性B細胞的激活。重組抗體與細胞核、細胞質(zhì)和兩者結(jié)合，進一步證實了Ii-iKO小鼠中存在自身反應性抗體產(chǎn)生。

綜上所述，Ii基因敲除導致MHC-II上呈現(xiàn)新型自身抗原，并激活了自身反應性T細胞和B細胞，從而導致狼瘡樣疾病的發(fā)展。這表明Ii在維持自身免疫耐受中起著至關重要的作用。

拜譜小結(jié)

在免疫學研究的征途上，新抗原靶點的發(fā)現(xiàn)至關重要。我們拜譜生在免疫學研究的征途上，新抗原靶點的發(fā)現(xiàn)至關重要。免疫肽組學是蛋白質(zhì)組學的一個快速發(fā)展的分支，它專注于研究免疫系統(tǒng)中由主要組織相容性復合體（MHC）呈遞的免疫肽。這些免疫肽是細胞表面呈遞的肽段，能夠被T細胞識別，從而觸發(fā)免疫反應?；谫|(zhì)譜的免疫肽組學已經(jīng)成為鑒定MHC蛋白呈遞肽的金標準方法，能夠直接鑒定不同生理和病理狀態(tài)下不同組織和細胞類型中的免疫肽組，例如實體瘤或病毒感染的細胞。

拜譜生物全新推出免疫肽組檢測服務，通過MHC抗體富集MHC及其結(jié)合肽，使用Orbitrap Astral全新一代高分辨質(zhì)譜儀檢測，直接得到免疫肽序列以及翻譯后修飾信息，提高基因測序的真實度，并采用De novo從頭測序技術(shù)，不依賴現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫，更高通量鑒定出MHC上呈遞的多肽，發(fā)現(xiàn)更多非典型免疫肽，而且豐富的數(shù)據(jù)分析內(nèi)容對醫(yī)學研究中理解免疫系統(tǒng)的機制、開發(fā)疫苗、個性化癌癥免疫療法以及深入了解各種疾病的發(fā)病機制都具有重要意義。拜譜生物已建立了完善成熟的轉(zhuǎn)錄組學、蛋白組學、代謝組學以及多組學聯(lián)合產(chǎn)品技術(shù)服務體系，助力高分文獻發(fā)表，歡迎咨詢！

參考文獻：

Mori S, Kohyama M, Yasumizu Y, Tada A, Tanzawa K, Shishido T, Kishida K, Jin H, Nishide M, Kawada S, Motooka D, Okuzaki D, Naito R, Nakai W, Kanda T, Murata T, Terao C, Ohmura K, Arase N, Kurosaki T, Fujimoto M, Suenaga T, Kumanogoh A, Sakaguchi S, Ogawa Y, Arase H. Neoself-antigens are the primary target for autoreactive T cells in human lupus. Cell. 2024 Sep 11:S0092-8674(24)00913-9. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.025.