癌癥的代謝重編程一直是研究的焦點(diǎn)，然而，代謝如何影響癌癥進(jìn)展尚不清楚。棕櫚酸是一種十六碳的飽和脂肪酸，作為脂肪的一個(gè)主要組成部分，棕櫚酸可為機(jī)體提供能量，另一方面，棕櫚酸可以參與腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑，或者作為蛋白棕櫚?；牡孜铮绊懚鄠€(gè)細(xì)胞信號分子的功能。2023年3月7日，中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六醫(yī)院蘭平教授團(tuán)隊(duì)在Cell Discovery上在線發(fā)表了題為“Reprogramming of palmitic acid induced by dephosphorylation of ACOX1 promotes β-catenin palmitoylation to drive colorectal cancer progression”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)代謝酶?；o酶 A 氧化酶 1 (ACOX1) 通過調(diào)節(jié)棕櫚酸 (PA) 重編程來抑制結(jié)直腸癌 (CRC) 進(jìn)展。ACOX1是一種腫瘤抑制因子，其下調(diào)會增加PA介導(dǎo)的β-catenin棕櫚?；?/span>和穩(wěn)定性，并過度激活β-catenin信號傳導(dǎo)，從而促進(jìn)CRC進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一個(gè)全新的治療途徑，即通過靶向β-catenin棕櫚?；?/span>，為未來的癌癥治療提供了寶貴的線索。

英文標(biāo)題：Reprogramming of palmitic acid induced by dephosphorylation of ACOX1 promotes β-catenin palmitoylation to drive colorectal cancer progression（Cell Discovery，IF=38.09，2023）

中文標(biāo)題：ACOX1去磷酸化誘導(dǎo)的棕櫚酸重編程促進(jìn)β-catenin棕櫚?；?，從而驅(qū)動結(jié)直腸癌進(jìn)展

樣本類型：臨床癌和癌旁組織、HEK293T細(xì)胞

相關(guān)組學(xué)技術(shù)：定量蛋白組、S-棕櫚?；揎椊M

一、主要研究結(jié)果

1.ACOX1 下調(diào)并與 CRC 進(jìn)展相關(guān)

為了確定在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用的代謝相關(guān)基因，作者對來自不同數(shù)據(jù)集的至少1000個(gè)CRC中2752個(gè)代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行了分析，包括癌癥基因組圖譜(TCGA) CRC RNA-SeqV2、TCGA CRC RNA -Seq和基因表達(dá)綜合(GEO)。此外，還對來自臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析聯(lián)盟 (CPTAC) 數(shù)據(jù)集和本研究中的臨床樣本定量質(zhì)譜 (MS) 的至少100個(gè)CRC中的這些代謝相關(guān)基因的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行了分析。通過重疊分析選擇了 CRC中顯著改變的 11 個(gè)代謝相關(guān)基因（圖 1）。具體來說，ACOX1是唯一的代謝限速酶，被鑒定用于后續(xù)分析（圖1）。

圖1 ACOX1下調(diào)并與CRC進(jìn)展相關(guān)（圖源：Zhang et al., Cell Discovery, 2023）

2. ACOX1缺失可穩(wěn)定 β-catenin并通過PA增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性

為了探索ACOX1調(diào)節(jié)的CRC相關(guān)細(xì)胞信號傳導(dǎo)，在TCGA數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了基因集富集分析 (GSEA)。GSEA 顯示ACOX1與Wnt信號傳導(dǎo)負(fù)相關(guān)。與此同時(shí)，公共數(shù)據(jù)庫中ACOX1水平較低的腫瘤組織和轉(zhuǎn)移樣本中β-catenin靶基因上調(diào)，這在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得到進(jìn)一步證實(shí)。此外，在細(xì)胞活力檢測實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ACOX1的過度表達(dá)抑制了CRC細(xì)胞的活力，而β-catenin的過度表達(dá)可以挽救這種情況，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ACOX1下調(diào)可通過PA穩(wěn)定 β-catenin蛋白，從而增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性（圖2）。

圖2 ACOX1的缺失可穩(wěn)定β-catenin并通過PA增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性（圖源：Zhang et al., Cell Dis

3. PA介導(dǎo)的β-catenin棕櫚酰化抑制β-catenin的泛素化降解

先前的研究表明，PA是蛋白質(zhì)棕櫚?；牡孜铮⑶业鞍踪|(zhì)棕櫚?；梢愿淖兊鞍踪|(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。本研究中，內(nèi)源性β-catenin的棕櫚?；贖EK293T細(xì)胞中得到證實(shí)。PA 和棕櫚?；种苿?-溴棕櫚酸酯 (2-BP)分別增加和抑制了β-catenin在466位半胱氨酸的棕櫚酰化修飾。2-BP棕櫚?；囊种埔步档土甩?catenin的豐度，并促進(jìn)β-catenin多泛素化（圖3）。這些數(shù)據(jù)表明，β-catenin蛋白的穩(wěn)定性可以通過新型棕櫚酰化修飾來調(diào)節(jié)。

圖3 PA介導(dǎo)的β-catenin棕櫚?；梢种痞?catenin的泛素化（圖源：Zhang et al., Cell

4. 人類結(jié)直腸癌中的DUSP14-ACOX1-PA-β-catenin軸失調(diào)

為了確定CRC中DUSP14、ACOX1 和β-catenin之間的相關(guān)性，作者對人類蛋白質(zhì)圖譜（HPA）數(shù)據(jù)集中的匹配患者樣本進(jìn)行了臨床樣本的免疫組織化學(xué)，并驗(yàn)證了 ACOX1 和 DUSP14 之間的負(fù)相關(guān)性以及 ACOX1 和 β-catenin之間的負(fù)相關(guān)性。作者發(fā)現(xiàn) DUSP14-ACOX1-β-catenin 軸在早期 CRC 中失調(diào)。為了更好地驗(yàn)證這一觀察結(jié)果，收集了24個(gè)早期 CRC 樣本 (T) 以及鄰近的正常結(jié)腸組織 (N)。這些CRC樣本中 ACOX1 蛋白顯著減少，而 DUSP14 和 β-catenin 顯著增加（圖 4）。此外，DUSP14與ACOX1、ACOX1與β-catenin之間的負(fù)相關(guān)性以及β-catenin與DUSP14之間的正相關(guān)性也在CRC樣本中得到進(jìn)一步證實(shí)（圖4）。綜上所述，DUSP14-ACOX1-PA-β-catenin軸在CRC進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，并且 Nu-7441能通過抑制 DUSP14-ACOX1-PA成為治療CRC 的潛在策略。

圖4 人類CRC中DUSP14-ACOX1-PA-β-catenin軸的失調(diào)（圖源：Zhang et al., Cell

二、小結(jié)

代謝物可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，如PA可以修飾蛋白質(zhì)棕櫚酰化，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能。本研究發(fā)現(xiàn)了一種新的β-catenin蛋白修飾——棕櫚?；约白貦磅；{(diào)節(jié)β-catenin穩(wěn)定性的機(jī)制，這補(bǔ)充了我們對經(jīng)典β-catenin蛋白信號傳導(dǎo)的了解。

三、拜譜小結(jié)

棕櫚酸 (PA) 是一種ACOX1底物和高脂肪飲食中的主要脂肪酸，已被證明可以產(chǎn)生能量并調(diào)節(jié)參與癌癥發(fā)展的細(xì)胞內(nèi)信號分子。PA 可以在棕櫚?；^程中修飾半胱氨酸殘基。越來越多的證據(jù)表明，蛋白質(zhì)（如 PDL1、GULT1、STAT3 和 IFNGR1）的棕櫚?；瘯绊懙鞍踪|(zhì)功能和腫瘤進(jìn)展。拜譜生物作為一家國內(nèi)領(lǐng)先的多組學(xué)公司，在棕櫚?；揎椃e累了豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，并已完成半胱氨酸修飾蛋白質(zhì)組學(xué)產(chǎn)品的全面升級，助力Nature文章發(fā)表，現(xiàn)可提供棕櫚酰化、亞硝基化、谷胱甘肽化、次磺酸化、硫巰基化、Total 氧化還原、游離巰基蛋白質(zhì)組學(xué)檢測服務(wù)，歡迎大家咨詢！

參考文獻(xiàn)：

Zhang Q, Yang X, Wu J, Ye S, Gong J, Cheng WM, Luo Z, Yu J, Liu Y, Zeng W, Liu C, Xiong Z, Chen Y, He Z, Lan P. Reprogramming of palmitic acid induced by dephosphorylation of ACOX1 promotes β-catenin palmitoylation to drive colorectal cancer progression. Cell Discov. 2023; 9(1):26. doi: 10.1038/s41421-022-00515-x.