脂質(zhì)代謝是維持體內(nèi)平衡和健康的重要組成部分，脂質(zhì)是生物體內(nèi)參與能量代謝的重要化學(xué)物質(zhì)。近年來(lái)，隨著人們對(duì)脂質(zhì)代謝的興趣日益濃厚，越來(lái)越多的研究表明，脂質(zhì)代謝異常與許多人類疾病的發(fā)展密切相關(guān)，因此，了解異常脂質(zhì)代謝如何促進(jìn)相關(guān)疾病的發(fā)展及其作用機(jī)制，為人類相關(guān)疾病的治療和預(yù)防提供了理論基礎(chǔ)，也為相關(guān)疾病的靶向治療提供了新的途徑。本文討論了各種人類疾病的異常脂質(zhì)代謝過(guò)程，包括心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(如肥胖和2型糖尿病)以及其它疾病(包括癌癥) （圖1）。

圖1. 脂代謝異常與疾病的關(guān)系（圖源：Xu et al., Int J Mol Sci, 2024）

1. 脂質(zhì)代謝異常與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

脂質(zhì)代謝在維持體內(nèi)平衡中起著關(guān)鍵作用。脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致內(nèi)分泌激素紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖、糖尿病、高血糖、高脂血癥等內(nèi)分泌疾病。

在全球范圍內(nèi)，肥胖已成為嚴(yán)重的健康問(wèn)題，其發(fā)病率在各地都在增加。肥胖是一種代謝疾病，由于多種原因?qū)е氯梭w脂肪堆積過(guò)多、體重過(guò)度增加，引起病理和生理變化。大多數(shù)情況下，肥胖是由于人體能量消耗和攝入不平衡而引起的。這種不平衡促進(jìn)了肥胖個(gè)體的白色脂肪組織(WAT)的生長(zhǎng)，這反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常。人體使用WAT作為主要的脂肪組織來(lái)儲(chǔ)存能量。在其細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的大脂滴包括膽固醇酯(CE)、甘油三酯(TG)和其他脂質(zhì)。肥胖患者WAT中積累的TGs在水解過(guò)程中釋放出大量的游離脂肪酸(FFAs)。這導(dǎo)致肥胖患者的血漿游離脂肪酸水平通常較高，而大量游離脂肪酸的存在進(jìn)一步加劇了肥胖。

目前的研究表明，肥胖通常是胰島素抵抗(IR)的主要致病因素。脂質(zhì)代謝異常可以通過(guò)IR進(jìn)一步促進(jìn)T2DM。T2DM是一種常見(jiàn)的代謝疾病，T2DM患者脂質(zhì)代謝異常的臨床特征包括TG水平升高、HDL-c水平降低、富含TG的脂蛋白分解代謝延遲，導(dǎo)致餐后TG水平升高、殘留脂蛋白積累和LDL生成增加。同時(shí)，在T2DM過(guò)程中，IR會(huì)對(duì)患者的脂質(zhì)代謝產(chǎn)生一定的負(fù)面影響，包括血脂異常、血管內(nèi)膽固醇沉積、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病等心血管疾病。闡明脂質(zhì)代謝異常與IR之間的聯(lián)系對(duì)于了解T2DM疾病的發(fā)生和進(jìn)展至關(guān)重要。

2. 脂質(zhì)代謝異常與心血管疾?。–VD）

心血管疾病是一類影響心臟或血管的疾病，在全球范圍內(nèi)，與心血管疾病相關(guān)的死亡率和復(fù)發(fā)率異常高。近年來(lái)，由于飲食習(xí)慣的改變、生活方式的改變和生活水平的提高，脂質(zhì)代謝異常的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。脂質(zhì)代謝異常是心血管疾病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化(As)（圖2）和冠心病(CHD)的主要危險(xiǎn)因素。血液中脂質(zhì)代謝紊亂可能導(dǎo)致個(gè)體血管內(nèi)皮功能異常和CVD風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)影響血管舒張功能和血管結(jié)構(gòu)重塑。研究表明，心血管疾病的發(fā)展受LDL-C、HDL-C、脂蛋白、TG、FAs及其衍生物的積累影響。其中，降低含脂蛋白的血漿載脂蛋白ApoB被認(rèn)為對(duì)治療和預(yù)防心血管疾病至關(guān)重要，因?yàn)樗梢詼p少疾病的發(fā)病率和進(jìn)展。TGs和多不飽和脂肪酸(PUFAs)（如花生四烯酸）在預(yù)防和治療心血管疾病中具有重要作用，降低TG水平已被證明可以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

表1. 花生四烯酸（AA）的三種代謝途徑對(duì)血管的作用

（源自：Xu et al., Int J Mol Sci, 2024）

此外，研究表明，在肥胖過(guò)程中，脂肪組織產(chǎn)生的激素，如抵抗素和瘦素，對(duì)心血管健康有害。許多心血管疾病，如冠心病、心力衰竭、高血壓、中風(fēng)、心房顫動(dòng)和心源性猝死，都與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)，這些異常也可以直接或間接地提高心血管疾病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。因此，從調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的角度探索新的治療靶點(diǎn)，篩選治療心血管疾病的新藥具有重要意義。

圖2. 脂質(zhì)代謝異常引起動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制（圖源：Xu et al., Int J Mol Sci, 2024）

3. 脂質(zhì)代謝異常與神經(jīng)退行性疾病

脂質(zhì)是大腦中神經(jīng)元細(xì)胞的主要成分，在神經(jīng)通訊、神經(jīng)發(fā)生、突觸傳遞、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、膜區(qū)區(qū)劃分和基因表達(dá)控制等過(guò)程中發(fā)揮著結(jié)構(gòu)和生理作用。包括阿爾茨海默病和帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病已被證明表現(xiàn)出某些脂類和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)有關(guān)。情緒控制、壓力管理和學(xué)習(xí)記憶的缺陷是由大腦中神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)活性的實(shí)驗(yàn)性抑制引起的。脂質(zhì)在控制NSC行為中的作用近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，單藥治療o(wú)mega-3不飽和脂肪酸(N-3 PUFAs)可減緩神經(jīng)退行性疾病的癥狀。

阿爾茨海默病(Alzheimer 's disease, AD)是近年來(lái)引起廣泛關(guān)注的一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AD患者可能存在脂質(zhì)代謝異常，包括TG、TC、LDL-C、載脂蛋白B (ApoB)、載脂蛋白E (ApoE)等。因此，AD的發(fā)病與腦脂質(zhì)代謝物異常密切相關(guān)?；ㄉ南┧?AA)、丙烯酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是多不飽和脂肪酸(PUFAs)的例子，它們已被證明具有抗炎或促炎作用，以及一些神經(jīng)元保護(hù)特性。例如，DHA和EPA已被證明通過(guò)增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生來(lái)減少促炎細(xì)胞因子的分泌，這反過(guò)來(lái)又有助于AD。

帕金森病(PD)、帕金森病癡呆(PDD)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病被納入路易體癡呆(DLB)障礙的范疇?；寂两鹕习Y的風(fēng)險(xiǎn)受飲食脂肪攝入量的影響。大量攝入飽和脂肪，如膽固醇和花生四烯酸，可能會(huì)增加這種風(fēng)險(xiǎn)，而減少飽和脂肪的攝入可能有利于預(yù)防帕金森病。維持機(jī)體脂質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)也至關(guān)重要，研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者早期睡眠模式中斷時(shí)，神經(jīng)肽能神經(jīng)元表現(xiàn)出過(guò)多的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸位點(diǎn)。這些過(guò)多的接觸位點(diǎn)導(dǎo)致異常的脂質(zhì)運(yùn)輸，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中磷脂酰絲氨酸的消耗，以及神經(jīng)肽囊泡產(chǎn)生的破壞。

4. 脂質(zhì)代謝異常與腫瘤

細(xì)胞脂質(zhì)代謝異常是癌癥發(fā)生的主要指標(biāo)之一。脂質(zhì)代謝紊亂經(jīng)常影響一系列參與癌癥發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路。了解腫瘤細(xì)胞異常脂質(zhì)代謝的機(jī)制，從而靶向和控制脂質(zhì)代謝通路中關(guān)鍵基因的表達(dá)，有望成為癌癥治療的新途徑。

癌細(xì)胞快速增殖是癌細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，而FA連續(xù)復(fù)合膜和信號(hào)分子是支持癌細(xì)胞增殖的必要條件。因此，通過(guò)研究FA生成和脂肪酸氧化(FAO)如何影響癌細(xì)胞代謝來(lái)研究脂質(zhì)代謝對(duì)癌癥形成的影響是很重要的。同時(shí)，癌細(xì)胞中β-氧化和FA de novo合成水平的升高已被證實(shí)。此外，鞘脂代謝異常通常在幾種癌癥中發(fā)現(xiàn)。神經(jīng)酰胺激酶(CERK)是一種鞘脂代謝酶，可使細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺磷酸化，從而促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

癌細(xì)胞調(diào)節(jié)自身代謝，包括脂質(zhì)代謝，以適應(yīng)腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)的變化，而TME的變化通常與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。這些變化的特征是脂質(zhì)代謝過(guò)程中代謝信號(hào)、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝底物、代謝酶和代謝物發(fā)生異常變化，主要表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)異常積聚。腫瘤微環(huán)境中異常的脂質(zhì)積累可以影響浸潤(rùn)腫瘤的免疫細(xì)胞的表型和功能，這有助于形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)。飽和脂肪酸向單不飽和脂肪酸(MUFAs)的轉(zhuǎn)化，是腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵指標(biāo)。高水平游離FA (FFA)可激活TME中的CD8+ T細(xì)胞，防止腫瘤發(fā)展并提高宿主免疫力。脂肪甘油三酯脂質(zhì)(ATGLs)增加腫瘤細(xì)胞增殖，損害NK細(xì)胞功能，增加乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。因此，腫瘤微環(huán)境中脂質(zhì)代謝的控制往往對(duì)癌癥的發(fā)生和擴(kuò)散起著重要作用。

5. 脂質(zhì)代謝異常與慢性腎臟疾病（CKD）

血脂異常是CKD的標(biāo)志。血脂異常的嚴(yán)重程度不僅與CKD的分期有關(guān)，而且與心血管疾病和死亡率有關(guān)。CKD中的游離脂肪酸是所有復(fù)雜脂質(zhì)合成的主干，也是脂質(zhì)氧化的底物。因此，循環(huán)游離脂肪酸或非酯化脂肪酸(NEFAs)可能驅(qū)動(dòng)CKD腎臟細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)分布和代謝。CKD患者血漿和血清NEFA譜通常僅在晚期CKD(4-5期)時(shí)升高，其短飽和脂肪酸(SFA)逐漸豐富，多不飽和脂肪酸(PUFA)逐漸減少。CKD中循環(huán)短/飽和非酯化脂肪酸(NEFAs)水平的增加作為脂肪酸氧化和神經(jīng)酰胺合成的底物。短/飽和?；鈮A的增加會(huì)導(dǎo)致線粒體過(guò)載和功能障礙，而短/飽和神經(jīng)酰胺的增加會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性。?；鈮A和神經(jīng)酰胺被運(yùn)送到細(xì)胞外，它們的水平和形態(tài)反映在血漿中（圖3）。

（圖源：Baek et al., Nat Rev Nephrol., 2022）

圖3. 晚期慢性腎臟疾病（CKD）中血脂異常的概述，短/飽和非酯化脂肪酸(NEFAs)以橙色突出顯示，長(zhǎng)/不飽和NEFAs以藍(lán)色突出顯示

拜譜小結(jié)

控制脂質(zhì)代謝的能力對(duì)維持健康至關(guān)重要，因?yàn)樗且粋€(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，與飲食管理、激素調(diào)節(jié)和體內(nèi)平衡密切相關(guān)。然而，在現(xiàn)代文化中，嚴(yán)重的脂質(zhì)代謝異常是長(zhǎng)期飲食過(guò)量和不良生活方式的結(jié)果。異常脂質(zhì)代謝過(guò)程可導(dǎo)致心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(如肥胖和2型糖尿病)及癌癥等，其它慢性疾病包括多囊卵巢、骨關(guān)節(jié)炎、慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝病等經(jīng)常與脂質(zhì)代謝異常共存。

脂質(zhì)組學(xué)是對(duì)生物系統(tǒng)中脂質(zhì)的綜合分析。脂質(zhì)組學(xué)通常使用質(zhì)譜儀進(jìn)行，質(zhì)譜儀提供準(zhǔn)確的質(zhì)量/電荷(m/z)比測(cè)定，隨后通過(guò)碎片化進(jìn)行明確的結(jié)構(gòu)鑒定，從而產(chǎn)生特征質(zhì)譜指紋。在過(guò)去的十年中，分析質(zhì)譜方法的進(jìn)步使得血漿和組織脂質(zhì)體的分析更加廣泛，使得脂類的分類、亞分類、鏈長(zhǎng)度、飽和度、鏈羥基化和其它化學(xué)特征得以鑒定。

拜譜生物作為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的多組學(xué)公司，可提供完善成熟的蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多組學(xué)產(chǎn)品技術(shù)服務(wù)體系；針對(duì)脂質(zhì)組學(xué)研究，可提供非靶脂質(zhì)、靶向脂質(zhì)組學(xué)服務(wù)。近期，拜譜生物對(duì)靶向脂質(zhì)組學(xué)進(jìn)行全新升級(jí)，推出了MLT4500醫(yī)學(xué)高通量靶向脂質(zhì)組、PLT5500植物高通量靶向脂質(zhì)組等高通量靶向代謝產(chǎn)品。其中，MLT4500醫(yī)學(xué)高通量靶向脂質(zhì)組專為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開(kāi)發(fā)，一次可檢測(cè)4500+脂質(zhì)分子，其中甘油磷脂類3100+，提供絕對(duì)定量數(shù)據(jù)和豐富的數(shù)據(jù)分析內(nèi)容，助力醫(yī)學(xué)研究。歡迎咨詢！

參考文獻(xiàn)：

1)Baek J, He C, Afshinnia F, Michailidis G, Pennathur S. Lipidomic approaches to dissect dysregulated lipid metabolism in kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2022;18(1):38-55. doi: 10.1038/s41581-021-00488-2.

2)Xu L, Yang Q, Zhou J. Mechanisms of Abnormal Lipid Metabolism in the Pathogenesis of Disease. Int J Mol Sci. 2024 Aug 2; 25(15):8465. doi: 10.3390/ijms25158465.

3)Wang Y, Liu T, Wu Y, Wang L, Ding S, Hou B, Zhao H, Liu W, Li P. Lipid homeostasis in diabetic kidney disease. Int J Biol Sci. 2024; 20(10):3710-3724.