混合性高脂血癥的特點是甘油三酯和膽固醇水平高，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化和其他心血管疾病的關(guān)鍵危險因素。現(xiàn)有的臨床藥物通常只對單一指標(biāo)起作用，降低甘油三酯或膽固醇水平。開發(fā)同時降低甘油三酯和膽固醇的雙作用藥物仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。胰腺甘油三酯脂肪酶(PTL)和NPC1L1已被確定為甘油三酯和膽固醇運輸?shù)年P(guān)鍵蛋白。PTL和NPC1L1在腸道中發(fā)揮關(guān)鍵作用；然而，PTL/NPC1L1雙抑制劑對腸道微生物群及其代謝物的影響尚不清楚。因此，為了揭示PTL/NPC1L1雙抑制劑的潛在降脂機制，還需要探索靶向化合物對腸道微生物群和代謝物的影響。

2023年7月，青島大學(xué)團隊在Pharmacological Research（IF=9.3）上發(fā)表了題為“Novel application potential of cinaciguat in the treatment of mixed hyperlipidemia through targeting PTL/NPC1L1 and alleviating intestinal microbiota dysbiosis and metabolic disorders ”的研究文章。研究人員確定了一種有效的針對PTL和NPC1L1的雙重抑制劑cinaciguat（一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑），從表面等離子體共振分析中提出了cinacigua與PTL和NPC1L1相互作用的體外證據(jù)。此外，cinaciguat表現(xiàn)出有效的PTL抑制活性。cinaciguat顯著降低血漿甘油三酯和膽固醇水平，有效緩解高脂肪飲食引起的腸道菌群失調(diào)和代謝紊亂。該研究成果中拜譜生物為其提供非靶向代謝組學(xué)和16s rRNA測序的檢測與分析，這些結(jié)果共同表明具有進一步開發(fā)治療混合性高脂血癥的潛力。

文章名稱：Novel application potential of cinaciguat in the treatment of mixed hyperlipidemia through targeting PTL/NPC1L1 and alleviating intestinal microbiota dysbiosis and metabolic disorders（Pharmacological Research，IF=9.3，2023.07）

期刊：Pharmacological Research

影響因子：9.3

客戶單位：青島大學(xué)

研究材料：小鼠糞便

分組信息：對照組、HFD(高脂飲食)模型組、奧利司他處理組、依澤替米貝處理組、cinaciguat高劑量處理組、cinaciguat低劑量處理組（n=8）

拜譜生物提供技術(shù)：非靶向代謝組學(xué)、16s rRNA測序

思路流程圖

研究結(jié)果

為了全面研究cinaciguat對混合高脂血癥小鼠腸道健康的影響，該研究采用16s rRNA測序法分析了其腸道菌群組成。圖1A顯示，對照組、HFD組、Treat組分別有1439、1692、2917個OTUs。在α-多樣性分析中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，食用HFD導(dǎo)致Shannon指數(shù)和Simpson指數(shù)顯著降低，表明HFD暴露降低了細菌群落的豐富度和多樣性。此外，通過圖1D可以發(fā)現(xiàn)對照組與HFD組、治療組之間存在顯著差異。

分類分析結(jié)果顯示，所有樣品的腸道微生物群均以厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形菌門(Proteobacteria)和Verrucomicrobiota四門為主（圖1E）。在HFD組中，厚壁菌門增加，擬桿菌門減少，導(dǎo)致厚壁菌門/擬桿菌門(F/B)比對照組增加2.9。F/B被認(rèn)為是與代謝紊亂相關(guān)的指標(biāo)。順序水平分析顯示，與對照組相比，HFD組的Bacteroidales豐度相對較低，Clostridiales豐度相對較高。在cinaciguat治療組中，Desulfovibrionales的豐度更高，這可能與抑制膽固醇吸收后的反饋調(diào)節(jié)有關(guān)。此外，熱圖和LEfSe分析顯示，HFD組降低了Alistipes的相對豐度，有報道稱Alistipes與肥胖呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；因此，cinaciguat誘導(dǎo)Alistipes豐度的增加可能有利于甘油三酯的降低。此外，給藥也增加了Allobaculum和Roseburia的豐度。綜上所述，這些結(jié)果表明HFD顯著改變了腸道微生物組組成。

l., )基于未加權(quán)UniFrac的PCoA評分圖。(E)腸道菌群門水平相對豐度謝分析，以測定代謝組學(xué)的變化。Venn圖FD組前30名差異代謝物的分析顯示，cinaciguat主要調(diào)節(jié)膽汁酸分泌代謝（圖2D），脂質(zhì)(25.44%)和有機酸(17.75%)是主要的差異代謝物（圖2E），HFD顯著干擾膽汁酸代謝，與高脂血癥密切相關(guān)。該研究結(jié)果表明，HFD引起的膽汁酸水平的擾動可以通過cinaciguat治療得到緩解（圖2C-E）?？偟膩碚f，cinaciguat顯著恢復(fù)了HFD誘導(dǎo)的代謝變化，cinaciguat對代謝的影響可能有助于提高其治療高脂血癥的療效。

圖2| (A)正模型PCA評分圖。(B)治療組與HFD組的火山圖。(C)顯著差異代謝物的Venn分析。(D)混合模型中治療組與HFD組的氣泡圖。(E)混合模型中治療組與HFD組代謝物分類差異圖。

(圖源：Jia A., et al., Pharmacol Res., 2023)

拜譜生物小結(jié)

本研究表明，cinaciguat可有效抑制甘油三酯和膽固醇的攝取，并在HFD誘導(dǎo)的混合性高脂血癥模型中顯示出有效的降脂活性。通過非靶向代謝組學(xué)、16s rRNA測序及藥理機制多種方式進行評估，cinaciguat是一種在混合型高脂血癥治療應(yīng)用中值得進一步臨床開發(fā)的潛在候選分子。這一過程中拜譜生物提供了非靶向代謝組學(xué)及16s rRNA測序技術(shù)服務(wù)，拜譜生物已研發(fā)完成并建立了完善成熟的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)以及多組學(xué)聯(lián)合產(chǎn)品技術(shù)服務(wù)體系，助力發(fā)表高分文獻，歡迎致電咨詢！

參考文獻：Jia A, Jiang H, Liu W, Chen P, Xu Q, Zhang R, Sun J. Novel application potential of cinaciguat in the treatment of mixed hyperlipidemia through targeting PTL/NPC1L1 and alleviating intestinal microbiota dysbiosis and metabolic disorders. Pharmacol Res. 2023 Aug;194:106854. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106854.