代謝是所有細胞生命活動的基礎，代謝重編程已被證明是腫瘤不同于正常組織的獨特特征。因此，抑制腫瘤依賴性代謝，如有氧糖酵解，可以有效地阻斷腫瘤生長所需要的能量供應，進而抑制腫瘤生長，這是一個極具有前景的治療策略。然而，單一抑制有氧糖酵解并不能達到對腫瘤的長效抑制，這是由于腫瘤會利用谷氨酰胺代謝進行能量回補。因此，如何實現(xiàn)依賴性糖酵解和代償性能量代謝的雙重阻斷是腫瘤饑餓治療領域亟需解決的問題。

2023年6月17日，西北工業(yè)大學醫(yī)學研究院戴亮亮團隊在Small（IF=13.3）上發(fā)表題為“Detachable MOF-Based Core/Shell Nanoreactor for Cancer Dual-Starvation Therapy With Reversing Glucose and Glutamine Metabolisms”的研究文章。研究人員構建MOF納米反應器體系（PCP-MOF@G@B），提高了腫瘤穿透和細胞攝取效率，誘導線粒體損傷和細胞周期阻滯。通過靶向代謝組學發(fā)現(xiàn)PCP-MOF@G@B通過干擾糖酵解和谷氨酰胺代謝途徑，抑制腫瘤細胞的能量和生物分子供應。最后，體內(nèi)實驗證實PCP-MOF@G@B對腫瘤有抑制作用。該研究中拜譜生物為其提供MT1000醫(yī)學廣靶代謝組學服務，發(fā)現(xiàn)糖酵解和下游途徑中差異代謝物，為揭示PCP-MOF@G@B對腫瘤的抑制作用提供有力證據(jù)。

文章名稱：Detachable MOF-Based Core/Shell Nanoreactor for Cancer Dual-Starvation Therapy With Reversing Glucose and Glutamine Metabolisms（Small，IF=13.3，2023.06）

客戶單位：西北工業(yè)大學醫(yī)學研究院

研究對象：MDA-MB-231細胞（人乳腺癌細胞）

分組信息：對照組（Control）、葡萄糖氧化酶-FITC（GOD-FITC）、（裝載GOD體系）PCP-MOF@G、（裝載GOD和BPTES體系）PCP-MOF@G@B

拜譜生物提供技術：MT1000醫(yī)學廣靶代謝組學

思路流程圖

圖1| 功能性MOF納米反應器的構建及其對腫瘤糖酵解和谷氨酰胺代謝的抑制作用

研究結果

研究人員首先開發(fā)了一種尺寸/電荷可調(diào)的pH/ROS響應性可降解的“核殼型”金屬有機框架（MOF）納米反應器，裝載葡萄糖氧化酶（GOD）和谷氨酰胺代謝抑制劑BPTES，GOD能競爭性消耗葡萄糖并產(chǎn)生H2O2，響應性放大納米體系的解離和藥物釋放。MOF體系胞內(nèi)累積釋放GOD和BPTES，誘導腫瘤細胞線粒體損傷、周期停滯和凋亡，提高癌細胞殺傷效果。

為了進一步揭示PCP-MOF@G@B對腫瘤細胞糖酵解和谷氨酰胺代謝途徑的抑制作用，研究人員對給藥24小時后的不同形態(tài)的MDAMB-231細胞進行了靶向代謝組學分析。主成分分析(PCA)顯示，各給藥組的聚類特征不同于對照組和PCP-MOF陰性組，且各聚類樣本分離較?。▓D2A），說明靶向代謝組學分析具有良好的穩(wěn)定性和有效性。與對照組相比，PCP-MOF@G和PCP-MOF@G@B處理的MDA-MB-231細胞的重編程代謝組學途徑發(fā)生較大變化，代謝物聚類存在顯著差異（圖2B-D）。研究人員篩選到糖酵解和下游代謝途徑中的8種重要代謝物，包括有氧糖酵解途徑中D-葡萄糖6-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸，TCA循環(huán)中琥珀酸、富馬酸和蘋果酸，以及生物大分子和核苷酸合成途徑中谷氨酸、天冬氨酸和核糖5-磷酸（圖2E）。其中，D-葡萄糖6-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸的減少表明PCP-MOF@G和PCP-MOF@G@B抑制了MDA-MB231細胞的糖酵解。PCP-MOF@G組谷氨酸水平略有升高，這歸因于腫瘤細胞在糖酵解途徑被抑制時產(chǎn)生代償性代謝性谷氨酰胺機制。PCP-MOF@G組中TCA循環(huán)的產(chǎn)物琥珀酸和草酰乙酸的含量沒有明顯降低，這進一步證實了PCP-MOF@G介導的谷氨酰胺代償代謝和部分能量損失的發(fā)生（圖2F）。PCP-MOF@G@B不僅顯著降低了D-葡萄糖6-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸水平，還下調(diào)了谷氨酸和TCA循環(huán)關鍵代謝物琥珀酸和草酰乙酸的含量，這證明了糖酵解和谷氨酰胺代謝途徑的有效雙重抑制以及能阻斷量和腫饑餓瘤（圖2F）。此外，PCP-MOF@G@B組中核苷酸和其他生物大分子生物合成的關鍵代謝中間體天冬氨酸和核糖5-磷酸也顯著減少，這明顯阻礙了腫瘤細胞增殖所需的非必需氨基酸（天冬氨酸）和核苷酸的生物合成，從而導致腫瘤完全饑餓，有效抑制腫瘤增殖。綜上所述，PCP-MOF@G@B通過干擾糖酵解和谷氨酰胺代謝途徑，抑制腫瘤細胞的能量代謝和生物分子供應。

最后，研究人員構建了乳腺癌腫瘤小鼠模型，證明PCP-MOF@G@B體系介導的雙重饑餓治療能夠有效抑制腫瘤生長，并能良好累積于腫瘤病灶，兼顧有效性和安全性。

圖2| 代謝組學分析(圖源：Huiping Du, et al., Small, 2023)

拜譜生物小結

研究人員成功構建了一種腫瘤微環(huán)境響應性尺寸/電荷可調(diào)的可降解MOF納米反應器給藥體系。該藥控體系能有效滲透并累積到腫瘤病灶，原位自放大載體降解和藥物釋放，雙重抑制腫瘤依賴性物質(zhì)和能量代謝，提高藥物生物利用度和腫瘤饑餓治療效果。該研究從細胞代謝角度為發(fā)展新型藥控體系調(diào)控腫瘤精準治療提供了新策略。這一過程中拜譜生物提供了靶向代謝組學技術服務，拜譜生物已研發(fā)完成并建立了完善成熟的轉(zhuǎn)錄組學、蛋白組學、代謝組學以及多組學聯(lián)合產(chǎn)品技術服務體系，歡迎致電咨詢！

參考文獻：Du H, Meng S, Geng M, Zhao P, Gong L, Zheng X, Li X, Yuan Z, Yang H, Zhao Y, Dai L. Detachable MOF-Based Core/Shell Nanoreactor for Cancer Dual-Starvation Therapy With Reversing Glucose and Glutamine Metabolisms. Small. 2023 Jun 17:e2303253. doi: 10.1002/smll.202303253.